从PKPD看大剂量二甲双胍用于T2DM患者疗效和安全性讲解.pptx

从PK/PD看大剂量二甲双胍用于T2DM患者疗效和安全性 黄仲义 2014.5上海会议交流稿 引 言 从1957年二甲双胍用于T2DM治疗以来已走过50余年历程。50余年来经过人们不断研究评估，二甲双胍已被确认为T2DM治疗基本一线用药，对其剂量安全性有了新认识。 本文就此作一详述 主要内容 二甲双胍简介 二甲双胍作用机制 二甲双胍剂量疗效与安全性 二甲双胍 二甲双胍简介 二甲双胍——历史 中世纪 山羊豆（Galega officinalis, goat‘s rue) 减少 尿糖 1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果 1920‘s 使用胍类治疗糖尿病 1950 人工合成双胍类药物（二甲双胍、苯乙双胍、 丁基双胍），并经临床验 1959 为治疗严重代谢性酸中毒的首选药物 1970‘s 大多数国家苯乙双胍销售量飚升 1978 绝大部分国家批准使用二甲双胍 1995 美国批准使用二甲双胍 二甲双胍使用支持率 1957 - 2003 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 医生支持率 十年期 二甲双胍在美国批准上市 1995 美国“大学联合 糖尿病研究计划” （ UKPDS ） 关于苯乙双胍 的研究结果 1968 Stumvoll et al. Lancet 2005 二甲双胍的作用机制 AMP激活的蛋白激酶(AMPK )二甲双胍的分子靶点? DG Hardie. Endocrinology 2003 二甲双胍激活 AMPK 二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系 二甲双胍剂量、疗效与安全性 二甲双胍抗高血糖效应 二甲双胍 在500 mg - 3000 mg的剂量范围内有效 最小有效量：约500 mg 最佳控制血糖效果：2000 mg 对一些病例有额外益处：3000 mg 体重正常和超重患者均有效 二甲双胍剂量、疗效与安全性 胰岛素基础上加用二甲双胍治疗糖尿病 患者获益： 胰岛素用量 (15-100%) 高血糖 (达 30%) 脂质异常 (10%) 体重 二甲双胍剂量、疗效与安全性 二甲双胍通过二室分布，药学半衰期长 PK特点 描述 吸收和生物利用度 二甲双胍主要由小肠吸收，500mg生物利用度为50~60%，不随剂量增加而改变；达峰时间(Tmax)为2小时，峰浓度(Cmax)约1~2ug/ml 二甲双胍食物延缓其吸收：850mg与食物同服时，Cmax下降40%，Tmax延长35min 分布 二甲双胍850mg的表观分布容积平均为654±358L，几乎不与血浆蛋白结合 二甲双胍通过二室分布(红细胞为第二储藏室)，可在24-48小时内达到稳态血浆浓度，一般1μg/mL，上限为5μg/mL 代谢和清除 二甲双胍血浆半衰期为6.2小时，服用后24小时内肾脏排泄90% 二甲双胍药学半衰期为17.6小时，表明红细胞作为第二储藏室在药物分布过程中发挥重要作用 产品说明书. Cav,ss是评估二甲双胍有效浓度的重要指标 二甲双胍剂量(mg) Cav,ss(μg/mL) 解释 参考文献 各种剂量 上限为1.5 随着二甲双胍血浆浓度升高，乳酸水平轻度升高 Marchetti P,et al 各种剂量 上限为2.5 二甲双胍血浆浓度与乳酸水平无显著相关性 Duong JK,et al 3000mg/每天 1.4±0.4 通过CL/F值1140 – 330mL/min计算得出 Garry G,et al Garry G. Graham, et al. Clin Pharmacokinet 2011; 50 (2): 81-98. 二甲双胍说明书. AHMED F. AL-JEBAWI, et al. Diabetes Care.?1998 Aug;21(8):1364-5. Cav,ss：平均稳态血浆浓度； CL/F：总体清除率 是否增加乳酸酸中毒风险是决定二甲双胍有效浓度的最重要因素 临床常用剂量的二甲双胍达到稳态浓度一般需要24-48小时，而且一般1μg/mL，上限为5μg/mL，不增加乳酸酸中毒风险的治疗窗为0.465-2.5μg/mL 二甲双胍一日两次给药，Cav,ss在治疗窗内波动 剂量(mg) Cmax(μg/mL) Cav,ss(μg/mL) CL/F(mL/min) Vd/F(L) DM, 850mg tid 1