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说明书内容-基本过程和需要考虑的要点 说明书 (ICH Q6A) 一份说明书是: 测试结果的列表 分析程序的参考资料 可以认可的适当的标准数值极限或范围 说明书要陈述药物活性成分和药品需要满足并符合它们用途的一套标准 说明书要遵循那些药品监管机构和申请者之间一致接受的质量标准 说明书 (ICH Q6A) 目的 Q6A 辅助建立新活性成分（NDS）/新药品（NDP）的全球适用的一份说明 合成来源的NDS以及根据这些NDS制造的NDP 适用于合成、半合成抗体、和合成的低分子量肽类 先前尚未在美国、欧盟、日本注册 批准和有效期说明书的差别 仅适用于药品 药品的批准比有效期说明书要求更多的限制标准 在日本和美国，仅适用于内部标准，不适用于法规批准 在欧盟，法规要求批准说明和有效期说明有明显区别 工艺中的测试 在生产NDS和NDP过程中进行测试 工艺调整参数例如硬度/脆度不属于说明书部分 设计说明书注意之处 方法建立阶段 全球说明书 毒性 统计学 制剂 稳定性数据 ICH、监管权威机构指南 法定标准 可变性：分析方法、工艺 建立阶段 早期: 首个人用剂量，和 临床1-2期前 . . . 商业推出期: 关键临床实验 关键的生物等效性实验 主要的稳定性实验 慢性致癌试验 临床三期实验 重点在于安全性 通过考虑分析能力、工艺能力和稳定性来论证安全性要求 毒性的作用 相关物质和残存溶剂限度要根据毒性和工艺能力来决定 CMC团对与毒理部门人员结合起来，评价说明书相关部分： 生产工艺的改变 新数据(例如毒理研究的数据、新杂质概况） 额外的稳定性数据 临床计划的改变(剂量改变、频率或期间） 法定标准 早期: 在可能的情况下都要采用法定的测试和限制 (JP, Ph.Eur., USP/NF) 商业开发期： 临床3期/重要的研究应针对具有代表性的商业化材料。使用普遍采用的赋型剂。 注册期: 赋型剂、药物活性物质、药品都需要满足区域法定要求和规定。 说明书上的统计要点 设定说明书的指南 早期 - 药物活性物质 早期 – 药品 商业开发期 – 药物活性物质 商业开发期 – 药品 早期 – 药物活性物质 为这些设置限制: 描述 标记 含量/强度 相关物质 手性纯度 (需要的话) 残存溶剂 晶型 内毒素(注射剂) 灭活 (需要的化) 观察这些: 单个杂质 微生物 （注射剂) 粒子大小 物化性质 水分 早期 – 药品 所有剂型： 要求的测试限制： 描述 含量 标定 需要观察的测试： 杂质 取决于剂型： 要求的限制性测试： 消毒 热原质或内毒素 特殊物质 溶出 剂量单位一致性 需要考虑的测试 pH 颜色/清晰度 比重 聚合性 粘度 防腐剂含量 标定剂量的退出 最小填充 可以输送的体积 商业开发阶段 – 药物活性成分 要求的测试: 描述 标记 含量/强度 杂质 残存溶剂 LOD 或水分 颜色、清晰度、pH (溶液型药) 空间异构纯度 (适用于手性药物活性成分) 细菌内毒素 微生物限度 (注射剂) 需要考虑的测试： 重金属 硫化物 粒子大小 表面积 多晶型 物化性质 (pH, 熔点、吸湿读、折射率) 商业开发阶段 – 药品 对所有剂型的要求： 描述 含量 标记 染记 杂质 不同剂型不同要求：: 均匀性 消毒 溶出 微生物限制 防腐剂含量 热原质或内毒素 微粒 标记剂量、最小充填或者可以传输的体积 同渗容摩 pH,颜色/清晰度(溶液) 硬度、脆度（片剂） 湿度 商业开发期 – 药品 取决与剂型、特性测试或标准 均匀性 消毒 溶出 微生物限制 防腐剂含量 热原质或内毒素 微粒 标记剂量、最小充填或者可以传输的体积 同渗容摩 pH,颜色/清晰度(溶液) 硬度、脆度（片剂） 湿度 商业开发期 – 药品 取决与剂型、特性测试或标准 溶出 (决策树-7) 立即释放 – 通常适用于单点测量 改良释放 – 需要建立适当的测试条件和取样 例如扩展释放需要在适当的pH条件下多时间点双阶段测试 扩展释放 – 当可以用不同剂型的生物利用度数据来展示不同的释放速度时，IV/IVC 可以用来建立认可的标准。 通常，在任何时间（t）平均释放速度允许的变化范围不应该超出标记说明的±10% 商业开发期 – 药品 取决与剂型、特性测试或标准 溶出 (决策树 -7) 普遍的测试/标准 – 药品 对所有剂型的要求: 含量 特殊稳定性指示含量 普遍的测试/标准 – 药品 对所有剂型的要求: 杂质 (决策树 #2) 来自于降解和生产过程的有机杂质需要观测 对可以鉴别和不能鉴别的降解常务和总杂质的接受限度。合成杂质不包括在药品说明书中。 在填写时间不适当地建立严谨的接受标准 说明书的经历 在开发过程中完善说明书 比较上报的和已经批准的说明书 药物活性成分 A 药品