内分泌科药物相互作用剖析.ppt

改变组织分布量 组织结合位点的竞争置换 奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高 改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加 作用的后果取决于 蛋白结合率；被置换出的药物分布容积 药物分布 若两种药物同时进人体内，由于它们结合血浆蛋白的能力不同，一个药物可从血浆白蛋白结合部位取代或置换另一药物，使后一药物游离量增加 注意 香豆素类抗凝剂(97-99%)：凝血酶原降低和出血 降血糖药(甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低 治疗剂量接近中毒剂量的药物(抗代谢药甲氨喋呤，50%)：极易发生中毒 3. 药物代谢的相互作用 首 过 作 用 酶 促 作 用 酶 抑 作 用 影响药物代谢的相互作用 药物代谢(生物转化)——机体对药物的化学处理过程，主要在肝脏进行 药物在肝细胞微粒体药物代谢酶影响下，通过一系列代谢途径，常转变为无活性的代谢产物，排泄至尿或胆汁中 一些药物即通过改变酶活性而增加或降低另一些药物的药效和毒性 诱导肝微粒体酶的活性增加 诱导的程度取决于 诱导剂的剂量、t1/2 诱导的结果 酶的底物浓度降低 代谢产物浓度增高 相互作用对药物代谢的影响 他汀类药物与华法林联合应用 口服抗凝剂华法林为混旋体，抗凝作用相对较弱的R－华法林主要由CYP1A2酶代谢，抗凝作用较强的S－华法林由CYP2C9酶代谢。氟伐他汀经由CYP2C9酶代谢，因此与华法林同时应用时，必须警惕使华法林的抗凝作用增强，需减少华法林用量。 最近美国FDA证实，所有他汀类药物与华法林联合应用时均有发生横纹肌溶解的报道。 抑制肝微粒体酶的活性 占据酶的活性部位(酶含量不变) 抑制基因转录(酶含量减少) 基本规律 药物代谢 可逆性抑制 准不可逆性抑制 不可逆性抑制 氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性 氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,使其他药物代谢减慢——“酶抑作用”，从而提高血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒 氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克 病例分析 长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶／磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生 。 磺脲类药物通过肝脏代谢，竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，产生低血糖 P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的影响 为多药耐药基因(MDR)的产物 是外流性转运蛋白(efflux transporter) 可减少药物在细胞内的积累 西柚汁(grapefruit juice)的影响 西柚汁可抑制CYP3A4，增加某些药物的AUC 可抑制P-gp介导的转运过程 基本规律 药物代谢 病例分析 1例75岁女性患者服用地高辛(250 ?g /d） 长达4年之久，在加服甲基红霉素(250mg, 2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2 nmol/L) 地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院 地高辛生物利用度大约为70%，肠壁中P-糖蛋白 可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收量, 大环内酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加 4. 排泄过程中的药物相互作用 尿液pH值的改变 肾小管主动分泌的改变 肾血流改变 影响药物排泄的相互作用 排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程 药物在肾脏的转运 ?肾小管过滤 ?肾小管分沘 ?肾小管主动再吸收 ?肾小管被动再吸收 ?尿中排泻 肾小管 上皮细胞 肾小管上皮细胞 肾小管管腔 血 液 血 液 ? ? ? ? ? 肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体——竞争性抑制，使其中一药由肾小管分泌减少，影响从肾排泄 基本规律 药物排泄 相互作用对药物排泄的影响 肾小管的重吸收作用 为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型，易被肾小管现吸收，排出较少