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基因组生物学60年 李升伟/编译 今年4月25日，正值沃森和克里克1953年4月25日在《自然》杂志上发表论文描述DNA结构著名的“双螺旋”模型60周年之际，该模型不仅是现代科学史上里程碑式的发现，并且以其跨学科的重要性而引人注目：它解决的问题是重大的生物学问题，但是它所凭借着解决问题的工具却是来自物理学家和化学家的专业技能。这些物理学家之一的雷蒙德·戈斯林（Raymond Gosling）把沃森和克里克的双螺旋结构称为一种“尤里卡”式的发现，其简洁和优美是令人震惊的，不仅解释了X－射线衍射数据，还解释了生命本身复制的模式。罕见的是一项科学发现达到了如此形象的情形，横跨了流行文化和大众意识两个领域，它甚至成为了科学研究的象征。 这项科学发现在许多方面具有深远意义，包括在基因组生物学领域的未来发现方面也有深远的意义。为了庆祝这项发现60周年的到来，《基因组生物学》杂志约请评委对1953年4月25日以来这个领域的关键进展进行了精选，要旨是选择一项最重要、最令人吃惊的、或者个人认为最有影响力的进展，并且简明扼要地总结一下理由。 神奇的“内含子” 1977年，里奇·罗伯兹(Rich Roberts)和菲尔·夏普(Phil Sharp)各自独立地报道了基因可以被内含子打断。按照我的意见，这是自从1953年4月25日沃森和克里克报告了DNA分子结构以来基因组生物学界最大和最令人惊奇的发现。后来，罗伯兹和夏普为此发现而荣获了1993年的诺贝尔生理医学奖。内含子的存在完全是出人意料的，它直接导致了后来剪接小体的发现，后者是负责切除内含子的大分子复合体。选择性剪接可以以不同的方式连接外显子，已知发生于几乎所有的人类基因，在增加蛋白质多样性和调控生物学过程两方面都起到重要的作用。这些发现的影响是深远的，现在人们已经知道了，许多人类疾病可以由直接剪接导致的RNA序列突变引起，也可以由催化和调控内含子切除的蛋白质和RNA中的突变引起。 ——布林顿·格雷夫利(Brenton Graveley,康涅狄格大学健康和遗传发育生物学教授） 内含子表现出并不与“从DNA到mRNA到蛋白质”的遗传信息的简单、线性转移的中心法则相吻合。它们需要一种不同的思维方式。生命拥有巨大的内在潜能有待于实现，这样的想法对于我的思想和研究一直有巨大的影响。这导致了我们近期的发现：人类基因组包含一整套可转座元件，它们可以逐渐进化成为外显子，是由那些影响多种剪接因子的竞争结合的突变引起的。瓦利·吉尔伯特（Wally Gilbert）以他特有的优雅总结了内含子作为负担和赐福的双重本质：“内含子既是历史的冷冻残留物，又是未来进化的位点。” ——泽尼耶·乌尔（Jernej Ule,伦敦大学学院分子神经生物学教授） 史蒂文·汉尼科夫 1977年，当我首次了解到腺病毒中断裂基因的惊人发现的时候，我正在完成我的研究生学业。其后不久，人们纷纷传言基因是片断化的，或者，瓦利·吉尔伯特所指的外显子和内含子比最初提出时要远远的普遍和多见，并且，事实上这是规则、而不是例外。令人震惊的是发现我们习以为常的一些事情，也就是流行的不间断蛋白质编码基因的大肠杆菌范式在真核基因组中并不属实。很难想像的另外一个例子，是断裂基因和转录后剪接这样基础概念的存在在这个发现之前没有受到怀疑。吉尔伯特开始了对“为什么”的争论，其他人则问“怎么样”，但是对我来说，问题是：关于真核基因组织结构还会有其他的惊奇吗？于是，这开启了我对后来称之为基因组学的兴趣，当我在自己的实验室中研究片断化的基因时，我惊奇地发现了在片断化基因中的片断化基因。 ——史蒂文·汉尼科夫（Steven Henikoff,福瑞德、赫钦森癌症研究中心研究员） 在我的推荐表中，按照“意义、惊奇度和（尤其）个人影响力”排列，真核基因组中剪接小体及其内含子的发现是非常排前的。“内含子”有巨大的影响力，在很大程度上要感谢瓦利·吉尔伯特，它刺激许多人更加深入地去思考基因组结构的进化和功能意义。特别是，它使我们不得不去主动接受杜布赞斯基（Dobzhansky）的箴言：“没有了进化的光芒，生物学将毫无意义。”这句话在分子水平和在机体水平上一样有效。基因组远远不止是构成生物体所需要的编码信息的仓库，如果我们采取一种过度功能主义者/适应主义者的观点来看待问题的话，我们就会误入歧途。基因组学家们和系统生物学家们尤其有这方面的风险，正如近期围绕ENCODE计划所产生的争论所展示的那样。 ——福特·杜利托（Ford Doolittle,生化学家，美国科学院院士） 基因组变得触手可得 当我于1970年开始读研究生的时候，遗传学的主流由大肠杆菌、λ噬菌体、酿酒酵母和黑腹果蝇这样的模式生物体占领着。认识的改变是从遗传学方法学的概念走向DNA结构的生物化学事实。人们有可能用一些触手可