第九章_药物合成设计——逆合成法讲解.ppt

第九章 合成方法学  ——逆合成法 合成： 例16： 逆合成分析： 此分子表面上并无对称性，但是经适当的结构变换或回推就可以找到分子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。 合成： 例17： 逆合成分析： 9. 4 几种重要化合物的合成路线设计 9.4.1 单官能团化合物 将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开——分子的拆开，也就是将目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官能团化合物的切断可分为：α-切断、β-切断和γ–切断等数种方式： 合成： 例18： 逆合成分析： 9.4.1.1 醇的合成路线设计 合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定。 ? 合成： 例19： 逆合成分析： ? 合成： 例20： 逆合成分析： TM20 ? ? 合成： 例21： 逆合成分析： 9.4.1.2 胺的切断及合成路线设计 合成胺最常用的方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。 合成： 例22： 逆合成分析： 合成： 例23： 逆合成分析： 合成： 例24： 逆合成分析： 在a方案中，要保证格氏试剂对α，β-不饱和酮的1,4- 加成，需用亚铜盐催化；在b方案中巧妙利用了α，β-不饱和酮在还原氨化反应中酮基的氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。 9.4.1.3 羧酸的合成 羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用：一种是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。 例25： 逆合成分析： TM25合成： 9.4.2 双官能团化合物 根据两个官能团的相对位置，双官能团化合物主要包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二官能团等化合物。 9. 4.2.1 1,2-二官能团化合物 1．1,2-二醇 1,2-二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时1,2-二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的1,2-二醇，则利用两分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是Mg-Hg-TiCl4。 合成： 例26： 逆合成分析： 2.α-羟基酮 α-羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后在叁键上催化水合制得。所以α-羟基酮的切断方式如下： 例27： 逆合成分析： 合成： ? 3.α-羟基酸 α-羟基酸一般可利用醛、酮与氢氰酸的亲核加成产物的水解获得的。其逆合成思路为： 例28： 逆合成分析： 合成： 例29： 逆合成分析： 合成： 9.4.2.2 1,3-二官能团化合物 1．β-羟基羰基化合物和α,β-不饱和羰基化合物 β-羟基羰基化合物属于一种1,3-二官能团化合物，由于它很易脱水生成α,β-不饱和羰基化合物, 所以在此将二者的合成放在一起讨论。β-羟基羰基化合物是醇醛（酮）缩合反应的产物，所以切断β-羟基羰基化合物的依据是醇醛（酮）缩合反应。 例30： 逆合成分析： 合成： 例31： 逆合成分析： 合成： * * 9.1 引 言 20世纪60年代后期，以E.J.Corey为代表的合成化学家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。Corey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动，具有相当大的影响力，Corey也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。 9.2 逆合成法原理和基本概念 9.2.1. 逆合成法原理 ? 逆向合成推理示意图： 目标分子 （靶分子） 中间体1 中间体n 起始原料 结构变换 反 应 结构变换 结构变换 反 应 反 应 2．原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体n）视为后一步合成(中间体n－1)反应的原料。 1．靶分子：即目标分子（TM)，凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以将前一步