第二十二章-调血脂药和抗动脉粥样硬化药讲解.ppt

第二十二章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药 概述 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种常见的血管硬化性疾病，是心脑血管病的主要病理学基础。病变主要发生在大及中动脉，特别是主动脉、冠状动脉和脑动脉，是心肌梗死和脑梗死的主要病因。其病理变化累及动脉血管的内膜、内膜下及中层。病变部位有脂质积聚，并侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生、出血、血栓形成和钙质沉着。由于细胞内、外脂质积聚明显， 在动脉内膜积聚脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。发生粥样硬化的动脉管壁增厚变硬，弹性减弱，管腔缩小，所支配器官可发生缺血性病变。 动脉粥样硬化的发病机制尚不确切，有诸多因素参与该病的发生，如脂代谢紊乱、糖尿病、高血压、吸烟、肥胖等。一般认为本病的发生与脂质代谢紊乱和高脂血症关系甚为密切。血脂是血浆或血清所含脂类的总称，包括胆固醇（cholesterol，Ch）、三酰甘油 （triglyceride，TG，甘油三酯）、磷脂（phospholipid，PL）和游离胆固醇（free fatty acid，FFA）等。Ch又分为胆固醇酯（cholesteryl ester，CE）和游离胆固醇（free cholesterol，FC），两种合称为总胆固醇（total cholesterol，TC）。血脂均不溶于水，须在血浆中与不同的载脂蛋白（apoprotein，APO）结合后才以成为亲水性脂蛋白（lipoprotein，LP）。脂蛋白溶解于血浆进行转运与代谢。 脂蛋白可分为①乳糜微粒（chylomicron，CM）；②极低密度脂蛋白（very low density lipoprptein，VLDL）；③中密度脂蛋白（intermediate density lipoprptein，IDL，是VLDL在血浆中的代谢产物）；④低密度脂蛋白（low density lipoprptein，LDL）；⑤高密度脂蛋白（high density lipoprptein，HDL）。 各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡，若比例失调则表明脂代谢异常 或紊乱。血脂或脂蛋白高于正常水平者称为高脂血症，又称高脂蛋白血症。根据病因不同分为原发性（遗传性）和继发性两类。前者发病原因尚不完全清楚，可能与调控脂蛋白的基因突变有关；后者多由其他疾病引起，如糖尿病、高血压、肾病综合征、慢性肾衰、洒精中毒、甲状腺功能低下和阻塞性肝病等。1970年世界卫生组织（WHO）将高脂蛋白血症分为五型六类（表25-1）。 血浆脂蛋白的代谢分为外源性和内源性两条代谢途径。外源性代谢是将饮食中摄入的TC、TG在血浆中合成CM，并以CM的形式转运至肌肉和脂肪组织。TG经组织表面结合的脂蛋白脂肪酶（LPL）水解，生成游离脂肪酸被组织摄取利用，而TC则由CM运载到肝脏，与肝细胞上的脂蛋白受体结合，复合物随胞吞进入肝细胞。TC在肝细胞中释放、贮存或被氧化为胆汁酸，或以原形分泌入胆汁，或以在肝内合成的VLDL的形式参与内源性代谢。 内源性代谢途径是将肝脏合成的TC、TG以VLDL的形式转运到肌肉和脂肪组织中。在这些组织中，TG被脂蛋白脂肪酶水解为脂肪酸后被组织摄取。经过此过程，脂蛋白颗粒变得更小并生成IDL，再经IDL转变为LDL。为构成细胞膜、合成类固醇和胆汁酸提供原料。LDL约2/3经LDL受体途径代谢，即LDL与组织的LDL受体结合，复合物颗粒被吞饮进溶酶体，水解为氨基酸、游离脂肪酸和游离胆固醇，而LDL受体可循环再利用。其余的1/3 LDL通过巨噬细胞等非受体途径清除。但在病理情况下，LDL可形成氧化修饰的LDL（ox-LDL），ox-LDL既能抑制LDL与受体结合和巨噬细胞的游走，使LDL不能被清除而大量沉积在动脉内膜下，又能引起内皮细胞受损和促进细胞因子产生，使单核细胞、血小板与内皮细胞粘附，进而导致泡沫细胞形成和平滑肌细胞增殖，最终发展成为动脉粥样硬化斑块。由肝脏和小肠合成的HDL可将组织中过多的胆固醇转运至肝脏，最终代谢成胆汁酸而被排出，故HDL又称为抗动脉粥样硬化性脂蛋白。 血浆脂蛋白的水平与AS的形成密切相关。TC、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的形成，低密度脂蛋白受体的活性降低或含量的减少，HDL或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的降低均可引发AS。此外，血浆中TG的增多可通过升高LDL和降低HDL水平以及抑制纤溶系统的功能间接促进AS的形成与发展。 对AS的防治，应首先注意饮食控制，限制高热量摄入，提倡食用低胆固醇、低饱和动物脂肪和相对高的不饱和植物油；避免促进AS发生与发展的危险因素，如吸烟、大量饮酒；积极治疗相关疾病，如高血压、糖尿病等。