③疾病的分子机制20140922素材.ppt

* Grb2蛋白(growth factor receptor-bound protein 2) 　　Grb2是生长因子受体结合蛋白2，又叫Ash蛋白，在人类中由Grb2基因编码。该蛋白参与细胞内各种受体激活后的下游调节。它能够直接与激活的表皮生长因子受体磷酸化的酪氨酸结合,参与EGF受体介导的信号转导,也能通过与Shc磷酸化的酪氨酸结合间接参与由胰岛素受体介导的信号转导。Grb2能够同时与Shc、Sos结合形成Shc-Grb2-Sos复合物,并将Sos激活，激活的Sos与质膜上的Ras蛋白结合，并将其激活,引起信号级联反应。 　　Grb2蛋白含有一个SH2结构域和两个SH3结构域,属SH蛋白。 Ras蛋白 (Ras protein) 一类能与鸟苷三磷酸结合的蛋白质，参与细胞内的信号转导，最初发现于大鼠肉瘤病毒(rat sarcoma)，以字头缩写而得名。 * * 正常血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)呈非增殖性的收缩表型，在神经及激素刺激下调节血管壁张力，维持组织血流量。在病理状态下，VSMC转化为合成表型，生成和分泌多种血管活性物质、生长因子及细胞外基质，同时自身发生迁移、肥大(hypertrophy，指细胞体积增大)和增殖(hyperplasia，指细胞数量增加)。 * * 根据以上变化，所以目前临床上有时使用血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、?受体阻滞剂、 Ca2+拮抗剂等治疗高血压左心肥厚，因为它们均可纠正细胞内信号转导异常，防治或逆转高血压所致的左心肥厚。 * （1）表达生长因子样物质 某些癌基因可以编码GF样活性物质(TGF?/FGF/ PDGF等) ，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。如v-sis癌基因的表达产物与PDGF ?链高度同源，此类癌基因激活可使GF物质生成增多，在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达。 （2）表达生长因子受体类蛋白 某些癌基因可以表达GF受体的类似物，通过模拟GF的功能受体起到促增殖的作用。例如，v-erb-? 癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。 在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关。 （3）表达蛋白激酶类 某些癌基因（如src）产物具有较高的TPK活性，可通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。 （4）表达信号转导分子类 某些癌基因产物是信号转导蛋白，如ras癌基因编码的 P21ras 具有G?的作用，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。 （5）表达核内蛋白类 某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。 * MyD88：接头蛋白髓样分化因子88，TLR4胞内区的连接蛋白；IRAK：IL-1受体连接的蛋白激酶，受体相关激酶；IKK：抑制性?B蛋白激酶； AP-1(activator protein-1)：激活蛋白AP-1是一类重要的真核细胞转录因子,正常情况下活性很低或无活性,可被各种刺激如应激、辐射或感染等生理或病理信号激活,激活的AP-1与DNA序列结合,启动多种与细胞分裂和增殖相关基因的转录,参与细胞的增殖、分化和凋亡等过程.AP-1活性失调与炎症、肿瘤等多种疾病的发生和发展直接相关.AP-1作为一种多效调控基因表达的转录因子,抑制其活性可抑制多种细胞因子、粘附分子的表达,是疾病干预治疗较为理想的靶标. * 尤其对肿瘤、AS、血管成形术后再狭窄等增殖性疾病的治疗研究意义重大。 * 与前述某个信号转导分子异常可引起特定的疾病不同， NF-?B介导的基因调控异常作为非特异性的变化，可出现在多种原因引起的炎症及免疫反应中。这说明NF-kB激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF-?B活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。 * 信号转导系统的特征 在细胞中有许多生物反应通路，比如物质代谢通路，基因表达通路和DNA复制通路等等，现在又知道还有信号转导通路。这些通路都是由前后相连的生物化学反应所组成，前一个反应的产物可能作为下一个反应的底物或者发动者。那么，它们之间是否有所不同呢？应该说，信号