基因调控网络模型学士学位专业论文.docVIP

绪 论 1．1课题背景 随着基因组学的发展，在短时间内可获得生物体基因表达的海量数据，这为研究和揭示基因及其产物之间的相互关系，特别是基因表达的时空调控机制奠定了基础。基因表达的调控不是单一的，孤立的，而是彼此联系，相互制约的，构成了复杂的基因表达调控网络。几乎所有的细胞活动和功能都受基因网络调控。孤立的研究单个基因及其表达几乎完全不能确切地反映生命现象本身和内在规律。因此，科学家必须从系统的观点研究多基因的调节网络，才能阐明生命的本质和疾病发生的机理。因此，基因调控网络是后基因组时代研究的重要课题。 基因网络研究的目的是通过建立基因转录调控网络模型对某一个物种或组织中的全部基因的表达关系进行整体的模拟分析和研究，在系统的框架下认识生命现象，特别是信息流动的规律。调控可在分子水平上分为三个层次：DNA水平、RNA水平和蛋白质水平。DNA水平主要是研究基因在空间上的关系影响基因的表达；RNA水平上，也就是转录水平上的调控，主要研究代谢或者是信号传导过程决定转录因子浓度的调控过程；蛋白质水平主要研究蛋白质翻译后修饰加工，从而影响基因表达的活性和功能。 基因调控网络研究，离不开生物信息学和系统生物学。运用生物信息学的方法和技术通过数据采集、分析、建模、模拟和推断等手段研究复杂的网络关系，揭示有关的作用机理，是当前生命科学的热点之一。微分方程模型布尔网络模型最早由Kauffman于1969年引入的，奠定了使用布尔网络研究基因调控网路的基础。在布尔网络中,每个基因所处的状态或者是开或者是关状态开表示一个基因转录表达,形成基因产物而状态关则代表一个基因未转录。基因之间的相互作用关系由布尔表达式来表示例如: A and not B→C 表示如果A基因表达且B基因不表达则C基因表达。以有向图G= (V , H)表示布尔网络其中 V是图的节点集合(图中的A、B、C)每个节点代表1条基因或者代表1个环境刺激H表示转录表达路径。 线性组合模型是一种连续网络模型，在这种模型中，一个基因的表达值是若干个其它基因表达值的加权和。基本表示形式为： 其中是基因在时刻的表达水平, 是基因在时刻的表达水平,而代表基因的表达水平对基因的影响。在这种基因相互关系表示形式中，还可以增加其它数据项，以逼近基因调控的实际情况。例如，可以增加一个常数项，反映一个基因在没有其它调控输入下的活化水平：。 这样，在给定一系列基因表达水平的实验数据之后，即给定每个基因的时间序列，就可以利用最小二乘法或者多重分析法求解整个系统的差分方程组从而确定方程中的所有参数，即确定。最终，利用差分方程分析各个基因的表达行为。实验结果表明，该模型能够较好地拟合基因表达实验数据。 D’haeseleer 等人用这种方法分析了大鼠脊髓和海马回的基因表达数据建立了一个包含有65个基因的调控网络模型。并通过在不同时点上对微分方程的迭代运算精确地复制出网络调控轨迹包括脊髓发育、海马回发育到海马回损伤。 加权矩阵模型与线性组合模型相似在该模型中一个基因的表达值是其他基因表达值的函数。含有n条基因的基因表达状态用n维空间中的向量表示的每一个元素代表1条基因在时刻的表达水平。以加权矩阵表示基因之间的相互调控作用的每一行代表1条基因的所有调控输入代表基因的表达水平对基因的影响。 在时刻基因对基因的净调控输入为的表达水平[即]乘以对的调控影响程度。基因的总调控输入为。这一形式与线性组合模型相似若为正值则基因激发基因的表达,负值表示基因抑制基因的表达0表示基因对基因没有作用。与线性组合模型不同的是基因最终表达响应还需要经过一次非线性映射 该函数是神经网络中常用的Sigmoid函数其中和是2个常数规定非线性映射函数曲线的位置和曲度。通过上式计算出时刻基因的表达水平。在最初阶段加权矩阵的值是未知的。但是可以利用机器学习方法根据基因表达数据估计加权矩阵中各个元素的值。对于这样的模型可以利用线性代数方法和神经网络方法进行分析。实验 表明,该模型具有稳定基因表达水平,与实际生物 系统相一致。在这种模型中还可以加入新的变量, 模拟环境条件变化对基因表达水平的影响。 Reinitz 和Sharp利用加权矩阵模型构造了果蝇基因调控网络,以此用来描述果蝇基因在果蝇条纹形成过程中的机制,并找到了在果蝇分节中发挥 重要作用的基因。这个基因网络是一种权重矩阵系统:通过模拟退火优化算法得到相互作用连接参数, 同时空间参数也可由细胞间影响因素确定。 贝叶斯网络模型本质上是一种概率图模型Friedman等人于2000年提出了用贝叶斯网络模型分析基因表达数据的方法。它的基本思想是使用简单的局部概率乘积来近似复杂的高维概率分布。贝叶斯网络引入有向无圈图模型和隐马尔可夫链来描述变量间的联系与相互作用构建调控网络模型通常贝叶斯网络可用数对表