抗菌素耐药机制讲课稿概要.ppt

抗生素的合理应用 耐药相关名词 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS） 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA） 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 超广谱β-内酰胺酶（ESBLs） 高产头孢菌素酶（AMPC酶） 碳青霉烯类酶（金属酶及β-内酰胺酶） 细菌耐药性的概念 遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。 1.固有耐药（intrinsic resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上,具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。 2.获得耐药性概念 获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。 在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。 获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。 3.获得耐药性基因突变类型 (1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。 (2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化） 耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导下，进行传播可传递耐药性传播的三种结构形式：R质粒、转座子和整合子。 ①R质粒的转移：细菌中广泛存耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力,细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。 ②转座子介导的耐药性：转座子（transposon, Tn）又名跳跃基因，是比质粒更小的DNA片段，可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 ③整合子（integron）与多重耐药：整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。 细菌耐药性的生化机制 细菌耐药的生化机制包括： 灭活酶的产生 药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 改变代谢途径 细菌耐药的主要机制 细菌的耐药机制 一﹑产生灭活酶 是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。 1. ?-内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。 如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等，目前已发现300多种. 2.氨基糖苷类钝化酶： 由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S亚基结合，从而失去抗菌作用。 3.氯霉素乙酰转移酶： 由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。 4.红霉素酯化酶： 此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。 细菌的耐药机制 二 药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰,或通过基因突变造成靶