新型抗真菌药物研制的现状和展望.pdf

新型抗真菌药物研制的现状和展望 张 万 年 盛 春 泉 (第二军医大学药学院 上海 200433) 摘要 近年来真菌感染尤其是深部真菌感染率大幅上升 深部真菌感染已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病 死亡的主要原因 而目前临床上所用的抗真菌药物均存在毒性大 抗菌谱窄 易产生耐药等缺陷 迫切 需要研发新一代广谱 高效 低毒的抗真菌药物 作用于羊毛甾醇 14-去甲基化酶的三唑类抗真菌药物 和作用于真菌细胞壁的环肽类抗真菌药物是目前抗真菌药物研究的两大热点领域 本文就其新药研究进 展做了介绍和分析 此外 近年来相继出现了多个抗真菌药物作用的新靶点 根据这些新靶点有望能够 发现全新作用机制的抗真菌新药 根据这些新靶点的作用机理 本文分作用于真菌细胞壁 抑制真菌蛋 白质生物合成 抑制真菌鞘脂生物合成和电子转移抑制剂四大部分详细介绍了各个靶点的生物学功能 以及基于这些靶点进行新型抗真菌药物研究的进展 最后介绍了真菌基因组学和蛋白质组学 计算机辅 助药物设计和组合化学等新技术在新型抗真菌药物研究中的应用 并对抗真菌药物未来主要研究发展方 向做了展望 关键词 抗真菌药 靶酶 真菌基因组学 计算机辅助药物设计 组合化学 近年来 随着广谱抗菌素 抗肿瘤药 免疫抑制剂的大量应用 放射治疗和器官移植的广泛进行 导管和插管的普遍开展 以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加 致使真菌感染特别是深部真 菌感染大幅度上升 深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因 抗菌素的滥用 肿瘤放化疗和器官移植抗排斥反应治疗等造成机体免疫低下是深部真菌感染大幅度上升的主要原因[1] 现临床分离到的深部感染真菌主要有白念菌 烟曲霉菌和新生隐球菌 其中白念菌已成为第 4大主要病 原微生物 白念菌和烟曲霉菌感染占临床上真菌感染的90%左右 因此 近年来抗真菌感染已成为抗感染 的主要矛盾 抗真菌药研究已成为世界药物研究的一大热点 目前临床上应用的抗真菌药物主要有两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 特比萘芬 5-氟胞嘧啶等 但 [2] 这些药物均存在一定缺陷 难以满足临床治疗的需要 例如 两性霉素 B由于毒性较大 大大限制了 其临床应用 目前主要应用于危重病人的急救 氟康唑和伊曲康唑虽是目前临床上治疗深部真菌感染的 首选 但它们普遍具有一定的肝肾毒性 而且氟康唑的耐药性日趋严重 对重要的治病菌烟曲霉菌无效 大大降低了其药用价值 特比萘芬的抗菌谱窄 目前只用于对浅部真菌的治疗 5-氟胞嘧啶也存在抗菌 谱窄 复发率高 易产生耐药性等问题 因此 临床上迫切需要研发新一代广谱 高效 低毒的抗真菌 药物 本文就目前抗真菌新药研究的进展 抗真菌药物作用新靶酶 抗真菌新药研制的新技术和抗真菌 药物研制的发展趋势作一综述 1 1. 新型抗真菌药物和抗真菌药物作用新靶酶 1.1羊毛甾醇 14a -去甲基化酶抑制剂 目前临床上应用广泛的氮唑类抗真菌药物(如氟康唑和伊曲康唑)为真菌羊毛甾醇14-去甲基化酶抑 制剂 该类药物是目前抗真菌药物研究最为活跃领域 自上世纪90 年代以来 文献报道了数以千计的新 型三唑类抗真菌化合物 仅 1999年至2002年期间就新申请了 30项氮唑类新化合物专利 2003年 新一 [3] 代三唑类抗真菌药物伏立康唑(Voriconazole )被 FDA批准上市 而目前处于临床或临床阶段的三唑类抗 真菌药物有Posaconazole [4] Ravuconazole [5] TAK- 187[6] SYN-2869[7] T-8581[8]等 10多个候选药物(图 1)国内目前的抗真菌药物研究也主要集中在新型三唑类化合物的设计与合成 近年来本课题组已合成 了数百个三唑类新化合物 并从中发现了 10多个广谱 高效 低毒的新化学单体 经过初步的抗真菌药 效学和毒理学评价 从中发现了一个各项性质俱佳的化合物 命名为 艾迪康唑 艾迪康唑目前已按一 类新药立项 进入临床前研究 目前进展顺利 F N N