酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用(二)-1118讲义.doc

酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用(系列之二) 上期介绍酰胺键 由缩合形成酰胺键 由混合酸酐合成酰胺键是最古老的方法之一，只有酰氯和酰基叠氮的方法要早于它。以碳为基础的混合酸酐根据活化试剂类型的不同可以分为混合羧酸酐和混合碳酸酐两大类（图） 图. 由混合羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的试剂 分类 1）混合羧酸酐 通常由乙酸酐或特戊酰氯试剂可以生成混合羧酸酐，和羧酸混合酸酐相比，存在有两个主要的缺点：1）要区域化学选择性控制，但该缺点可以通过增加形成混合酸酐试剂的立体位阻来控制；2）会发生歧化作用生成两种对称酸酐的混合物，但歧化作用可以通过在与胺反应前形成混合酸酐来避免。 2）混合碳酸酐 羧酸和氯甲酸酯或EEDQ反应可N-甲基吗啉（NMM）或N-甲基 Scheme 1. EEDQ活化酸生成酰胺键的机理 应用实例 1.乙酸酐 Scheme 2. 乙酸酐活化对称的二羧酸 如上述所说，乙酸酐不是一个常用的活化酸试剂来制备酰胺。但是，辉瑞制药公司子公司帕克戴维斯（Parke-Davis）Hoekstra等人在合成普瑞巴林（Lyrica?）过程中就应用了这个例子（Scheme ）普瑞巴林作为γ-氨基丁酸受体激动剂，用于治疗癫痫、神经痛、焦虑症等中枢神经系统疾病，2004年Neurocrine Biosciences生物制药公司的LiScheme 3。 Scheme 3. PivCl介导的酸55和伪麻黄碱的缩合 在冷却的酸55和Et3N的二氯甲烷溶液中加入PivCl制备混合酸酐。在混合酸酐溶液中加入Et3N后分次加入伪麻黄碱，维持反应液温度在5 ℃以下。胺以固体形式加入以减少反应体积，产生的N,O-二酰化副产物不到1%α-取代的酸能使缩合的区域选择性反转。伪麻黄碱加到由α-乙基酸58生成的混合酸酐60中，得到的是不希望的酰化产物61。（Li, B.-F.; Hughes, R. M.; Le, J.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2009, 13, 463.） 还有一种形成混合酸酐的方法是将PivCl加入到酸和胺混合的溶液中也是可行的。惠氏公司（Wyeth）Alimardanov等用这种方法缩合丙烯酸62和手性噁唑烷酮63（Scheme 4）。 Scheme 4. 通过PivCl活化酸制备手性噁唑烷酮的N-酰化 采用一锅煮的方法，酸和噁唑烷酮在THF溶液中和LiCl预先混匀，冷却后依次加入PivCl和Et3N，反应结束后经后处理，用异丙醇/水重结晶得到酰胺64，收率为93%。（Alimardanov, A.; Nikitenko, A.; Connolly, T. J.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2009, 13, 1161.）。这个缩合反应的条件是来自于Merk早先发表的一篇工艺研究文献，即由PivCl，LiCl和Et3N介导的2-噁唑烷酮的N-酰化。（Ho, G.-J.; Mathre, D. J. J. Org. Chem., 1995, 60, 2271.） 3. 氯甲酸乙酯（ECF） Scheme 5. 丝氨酸衍生物和2-氯乙胺用ECF缩合 百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）-30 ℃-0 ℃之间 Scheme 6. IBCF介导的脯氨酸79和环丙胺80的缩合反应 勃林格殷格翰公司（Boehringer-Ingelheim）-10 ℃。产生的混合酸酐依次和环丙胺盐80和另外的NMM反应，控制反应温度为-8 ℃以下。升温至10 ℃，反应结束后经水处理和溶剂萃取，用EtOH水溶液结晶得到酰胺81，收率为88%。（Busacca, C. A.; Wei, X.; Haddad, N.; et al. Asian J. Org. Chem., 2012, 1, 80.） 5. Boc酸酐 Scheme 7. 地那列汀（Denagliptin）合成路线中由Boc2O介导的缩合反应 葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）的Patterson等人在II型糖尿病候选药物地那列汀（Denagliptin, 87）合成路线中采用Boc2O将酸83转化成酰胺86（Scheme 7）。最初酸83，Boc2O和吡啶反应得到等量的混合酸酐84和对称的酸酐85。加入氨水溶液，使混合酸酐转化成所需的酰胺86，而对称酸酐的胺解得到一个当量的酰胺和酸。既然酸83全部转化成酰胺86不需要加额外的试剂，作者认为再生成的酸可以通过Boc2O重新循环成酸酐的反应速率要优于Boc2O和胺的副反应。这个依据和另一个实验结果是一致的，即在Boc2O加入前加NH4OH溶液，酰胺缩合总的转化率可以达到80%以上。在大规模生产上，酸