多肽介导的核酸药物递送系统进展分解.doc

多肽介导的核酸药物递送系统研究进展丁晓然，王升启* (军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京??100850) [摘要] 核酸药物作为新型基因治疗药物备受关注，但生物学稳定性差、易被体内核酸酶降解、生物利用度低、靶组织内聚集浓度低等是制约其发展的主要因素。新的药物递送技术的快速发展在一定程度上解决了核酸药物的稳定性及靶向递送问题，极大地推动了核酸药物的研发进展。尤其是多肽蛋白类递送载体，已成为核酸药物递送系统研究领域的热点之一。介绍核酸药物递送载体多肽修饰的两种主要方式--共价缀合和非共价络合，重点综述近年来多肽缀合物和复合物以及多肽修饰的载体在核酸药物递送系统中的应用研究，探讨多肽介导的核酸药物递送系统在应用中存在的问题，为新型核酸药物递送系统研发提供参考。 [关键词] 多肽载体;核酸药物;药物递送系统 核酸药物(nucleic acid drug)是目前国际上重点关注的一类新型生物技术药物，具有设计方便、特异性强、不易产生耐药、利于快速反应等特点，可用于治疗病毒感染性疾病、心血管系统疾病、代谢类疾病以及肿瘤等多种疾病[1]。自1998年第1个核酸类药物VitraveneTM被美国FDA批准上市后，多个核酸药物相继进入临床试验[2-3]。然而，核酸药物存在生物学稳定性差、易被体内核酸酶降解、生物利用度低、靶组织内聚集浓度低等缺点，其临床应用进展缓慢。近年来，天然核酸药物的化学修饰(如硫代修饰、混合骨架核酸等)、新型核酸类似物(如肽核酸)等可提高核酸药物稳定性的新技术以及核酸药物靶向递送技术的快速发展，极大地推动了核酸药物的研发进展。2013年1月29日，在时隔15年之后，第3个也是首个全身给药的核酸药物KynamroTM被美国FDA批准上市，掀起了新一轮核酸药物研究热潮。 利用载体技术和给药体系提高核酸药物生物学活性，改善其体内分布，增强其对细胞的靶向性以及被细胞摄取能力，提高靶组织中药物的浓度和生物利用度，是核酸药物研发的重点和趋势所在。目前最为常见的核酸药物递送载体主要有以下几类:脂质体(如普通阳离子脂质双层、脂质体DOTAP、Lipofectine、pH敏感脂质体等)、阳离子多聚复合物[如聚乙烯亚胺(PEI)、聚酰胺-胺(PAMAM)等]、树枝状高聚物(DEN)和各类多聚物的微粒体(如聚氰基丙烯酸酯纳米粒、聚乳酸纳米粒等)、基于特异性受体的配体介导的核酸分子靶向递送系统和多肽蛋白类递送载体以及利用唾液酸蛋白、多糖、表皮生长因子、叶酸、转铁蛋白、甾体激素、单克隆抗体等靶向分子修饰而具有主动靶向作用的纳米粒[4-5]。随着新载体技术和给药体系的不断发展，一些核酸药物研发公司相继构建了各具特色的递送技术平台，其中具有代表性的核酸药物递送系统包括Arrowhead Research公司的动态多价偶联递送系统(dynamic polyconjugates，DPC)[6]和转铁蛋白靶向的环糊精纳米粒递送系统(RONDELTM)[7]、[8]、Silence公司基于脂质的siRNA递送系统(AtuPLEXTM)Tekmira公司的脂质纳米粒(LNP)技术[9]以及Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc-siRNA(N-乙酰半乳糖胺与siRNA的结合体)肝靶向递送系统[10]等。基于上述递送系统，已有多个核酸药物相继进入临床研究阶段(见表1)，并有多个相关药物处于申报临床研究或临床前研究的不同阶段。 表1 基于新型递送系统的临床在研核酸药物 Table 1 Nucleic acid drugs based on the new delivery system in clinical development 开发公司 Alnylam PharmaceuticalsSilence Therapeutics Arrowhead Research 药物 ALN-TTRscAtu027ARC-520CALAA-01 载体 GalNAc-siRNAAtuPLEX??DPCRONDEL ?? 靶标 甲状腺素运载蛋白(TTR)蛋白激酶N3(PKN3)乙型肝炎病毒(HBV)核苷酸还原酶亚单位 M2(RRM2) 埃博拉病毒L聚合酶、 病毒蛋白24(VP24)和病毒蛋白35(VP35) 适应证 TTR介导的淀粉样变性 (ATTR) 胰腺癌慢性乙型肝炎感染 淋巴瘤 开发阶段 临床期临床b/Ⅱa期 临床期临床b期 TekmiraTKM-EbolaLNP埃博拉病毒感染临床期 在众多靶向递送技术当中，多肽蛋白类递送载体是目前研究的热点之一。其中较为简单的一种递送系统是以阳离子肽即细胞穿膜肽(cell-penetrating peptides，CPP)或蛋白转导域(protein transduction domains，PTD)为递送载