缓控释制剂的开发分解.ppt

案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h） 50万片生产规模制备样品及24月留样样品释药曲线 室温留样考察试验结论：在室温条件下长期留样，1、3、6、12、18、24个月取样检测，各项指标符合规定，表明研究样品在2年内质量稳定。 至24小时片子外形： 30分钟依次为30min,1h,2h,3,4h,8h,12h,18h,20h,24h 案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h） 单次、多次给药人体药代 药动学参数： AUC0?∞ 7622 ng/ml； Tmax6～8h； Cmax 350ng/ml t0.5 9.86 h； MRT 17.29 h ；F(%)102％ 体内外相关性检验： f=3.076+1.260x， r=0.996(p0.01) 盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)体外释放与体内吸收相关性显著 案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) 理化性质 结构式： BCS分类：BCS Ⅳ 溶解度：0.84 g/L at 20°C logP ：1.2 药理学性质： t1/2：40min 40~50%血浆蛋白结合率 在结肠部位的吸收程度取决于口服制剂在结肠中滞留的时间长短 普通制剂，急性期3～4次/天，2~4片/次；维持期3～4次/天，1~2片/次 案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) 上市基本信息 活性成分： mesalamine 商品名：Lialda 上市规格：1.2g/片 适应症：溃疡性结肠炎 急性期 1次/天，2~4片/次； 维持期 1次/天，1~2片/次 上市公司：SHIRE 国内注册信息 批准临床研究 案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) 上市处方信息 处方：羧甲纤维素钠,巴西棕榈蜡，硬脂酸, 二氧化硅 (水和胶态), 羧甲淀粉钠 (type A),滑石粉,硬脂酸镁,甲基丙烯酸共聚物copolymer types A and B, 柠檬酸三乙酯,二氧化钛，三氧化铁和聚乙二醇6000 上市产品制备工艺 上市片Lialda采用亲脂性基质和水溶性基质混合基质的骨架片（MMX ?专利技术）,包衣材料主要为甲基丙烯酸共聚物 MMX ?技术的特点 亲水性和脂溶性材料混合的缓释载体 结肠靶向 （一）骨架系统 ： MMX ?技术 案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) 处方 亲水凝胶骨架片，包衣材料为甲基丙烯酸共聚物。 片芯：美沙拉嗪、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁 包衣处方：甲基丙烯酸共聚物、氧化铁红、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯 制备工艺 采用普通湿法制粒工艺制备凝胶骨架片 采用高效包衣锅进行结肠靶向包衣 骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片 案例3－－美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) 工艺流程图 骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片 口服释药系统处方工艺开发流程 处方前研究 原料药特性的研究 物理和化学性质 生物药剂学特性 辅料选择：相容性试验 分析方法的建立 辅料种类用量筛选 工艺研究 包装材料选择与相容性试验 质量研究 质量标准研究 稳定性研究 临床前药代、药效及安全性评价 人体试验 含量、有关物质、释放度、稳定性等分析方法研究。 途径、剂型设计 主要内容 1 2 3 4 基于药物结构的处方设计与开发概述 口服缓释制剂释放度研究 案例分享 总结与展望 口服缓释制剂释放度研究 释放度研究的目的 指导处方工艺开发: 核心关键 评价工艺稳定性和产品稳定性 控制产品质量：制定质量标准 释放度研究需要考虑的因素 与药物理化性质和生物药剂学相关的因素 剂量 溶解性 pH—溶解度关系 物理化学稳定性 晶型（多晶型现象） 润湿性 溶剂化作用 粒径分布 药物在消化道的吸收部位 生物药剂学性质 口服缓释制剂释放度研究 释放度研究需要考虑的因素 与剂型相关的因素 微丸、胶囊、片剂、混悬剂 复方缓控释制剂 与释药技术相关的因素 膜控系统 水溶性药物 渗透泵释药系统：零级释药 扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药 有孔或无孔薄膜包衣 骨架系统 不溶性骨架 溶蚀或溶胀骨架 混合系统 速释核心+缓释包衣 溶蚀或溶胀核心+缓释包衣 一单元或多单元系统 离子交换系统 释药速度与扩散面积、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关 树脂+—药物- + X- →树脂+ —X- +药物- 树脂-—药物+ + X+ →树脂- —X+ +药物+ 口服缓释制剂释放度研究 释放度研究需要考虑的因素 与释放度测定条件相关的因素： 溶出装置 温