胶体稳定性分解.ppt

第三章药物制剂的稳定性 吕慧侠 稳定性研究内容包括：物理、化学和生物学稳定性 中药制剂不稳定性的类型与引起的后果 1、化学不稳定：药物水解、氧化、聚合等反应。 后果：含量(或效价)下降，色泽变深，产气或新的物质，导致制剂变质。 2、物理学不稳定： 指制剂的物理性能发生变化。 后果：挥发油逸散，混悬液微粒粗化、沉淀结块；乳浊液乳析和破裂，浸出制剂浑浊、沉淀，散剂吸湿，片剂崩解时限延长等。 3.生物学不稳定性 内在：活性酶作用，成分酶解； 外部：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解。 第二节 化学动力学与药物降解途径 一、化学动力学简介 反应速度：指单位时间、单位体积中反应物下降的量。 -dC/dt=kCn dC/dt：反应速度； k：反应速度常数； C：反应物浓度； n：反应级数 反应级数： -dC/dt=kCn 零级反应：n=0，反应速度与反应物浓度无关。 一级反应：n=1，反应速度与反应物浓度一次方成正比。(即对数形式为：logC=-kt/2.303+logC0 二级反应： n=2，反应速度倒数与反应物浓度倒数成正比。 级数确定方法：图解法，线性回归法。 一级反应居多 logC= kt/2.303+logC0 →→t= 2.303 log(C/C0 ) /k 有效期：药物含量降低10%所需的时间。 即C=0.9C0 代入t=2.303log(C/C0) /k t0.9=0.1054/k 半衰期：药物含量降低50%所需的时间。即C=0.5C0 t1/2=0.693/k K的单位是[时间]-1 二、成分化学结构的影响 药物的化学降解与结构密切相关。 1．水解 水解反应：离子型水解、分子型水解 离子型水解：强酸弱碱盐和强碱弱酸盐的水解，不引起分子结构改变。 分子型水解：引起分子结构改变。 （1）酯类药物水解 酯类结构较易水解，其水解难易程度极不一致。 结构表达式： R-COOR 水解H2O RCOOH+HOR a.极易水解：低分子量的脂肪酸酯类；如亚硝酸乙酯；氯化乙酰胆碱 b.比较稳定：阿托品，可制成水溶液制剂(如注射剂)。 水解难易与R基的大小与空间位阻有关， R大则不易水解，且与R的电性有关，吸电子基存在易水解。 水溶液注意pH值的调节：偏碱性易水解，碱性愈强．水解愈快。 如硫酸阿托品：pH2.8～6,4个月内稳定；pH7，3周降解90%。其最稳定的pH即pHm 3.5～3.7 穿心莲内酯： pH7时水解极其缓慢，pH近10时，内酯开环，且二萜双环可能发生双健移位、脱水、异构化、树脂化等反应。 （2）酰胺类药物:较酯类难水解，但少数也易水解。多数在碱中易水解 结构表达式： ?R-CONR1R2 RCOOH+HNR1R2 举例：麦角新碱，易水解与氧化，宜调PH3.0～4.0且通N2。青霉素也属此类。 （3）苷类水解：在酶或稀酸的作用下水解生成苷元和糖。 如苦杏仁苷→野樱皮苷+glu→杏仁腈+glu→HCN。（酶解） 2．氧化:通常在大气中氧的影响下缓慢进行。 后果：含量降低，颜色加深，沉淀，生有毒的物质，严重影响制剂的内在和外观质量。通常在碱中更不稳定 （1）自氧化反应：不需其它氧化剂的参与，在室温时能自发引起的氧化反应。少量的氧就可以引起，光和热能加速反应，微量金属离子或过氧化物催化反应。 （2）易氧化类型:A、酚羟基或潜在酚羟基，如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷、肾上腺素等。 吗啡水溶液，被氧所氧化，变色并沉淀。在碱或中性中，室温下很快变质；在酸中相当稳定，其(pH)m为4.0。通入情性气体驱氧，可有效地提高吗啡溶液的稳定性。 毒扁豆碱具有酯类结构，干燥不易氧化，但遇到水分或在水溶液中酯键水解，潜在的酚基暴露，则易氧化，使无色溶液变成红色，在碱性中更迅速，在酸性中则较缓慢。 B 、不饱和碳链：油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应而变质. 如挥发油中所含的成分萜烯、蒎烯，氧化后会产生醛、酮类物质，有特殊臭味，并可聚合生成树脂状物，影响制剂质量。 VC的氧化 C、芳胺类：如对氨基水杨酸钠。 3、其它 （1）聚合：两个或多个分子结合形成复杂分子： 原白头翁素 双聚合白头翁素。 原白头翁素有杀虫、抗菌活性，加热或久置易发生双聚合，生成白头翁素(针晶或棱晶)。 鱼腥草中挥发性有效成分癸酰乙醛（黄色油状液体）在空气中易聚合生成不溶性固体（无抗菌活性）。 （2）异构化：分子结构中有不对称碳原子，如莨菪碱（左旋体）在热、OH影响下生成右旋体，散瞳作用仅为左旋体的0.04～0.05。其混合物(外消旋体)即阿托品，散瞳作用约为左旋体的1／2，其他药理作用也减弱。因此药典规定