药物的体内过程和药物代谢动力学讲义.ppt

第2章 药物的体内过程和药物代谢动力学 药物代谢动力学(药动学)，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间而量变(时量关系)的规律 第1节 药物的跨膜转运 药物通过细胞膜的方式 是否消耗能量： 主动转运和被动转运 是否需要载体： 载体转运和非载体转运 通过细胞膜的方式： 滤过：水溶性扩散 简单扩散：脂溶性扩散 载体转运：易化扩散 主动转运 一、被动转运(passive transport) 依赖于膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的、通过脂质或孔道的扩散性转运，又称下山转运或顺梯度转运 特点：不消耗能量、无饱和性、无竞争性抑制、当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运 被动转运包括滤过、简单扩散、易化扩散等 被动转运是大多数药物的转运方式 (一) 滤过 又称水溶性扩散 药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration) 大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW100-150Da)水溶性(极性或非极性)物质可滤过 多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜 大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙 一、被动转运 (一) 滤过 又称水溶性扩散 药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration) 大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW100-150Da)水溶性(极性或非极性)物质可滤过 多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜 大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙 (二) 简单扩散 非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散(simple diffusion), 又称被动扩散(passive diffusion)，绝大多数药物藉此通过生物膜 膜两侧药物浓度差 药物脂溶性 分子量 解离度 在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性 绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物 分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜 离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(ion trapping) Ka Ka HA H++A- BH+ H++B 10 pH-pKa = 10 pKa-pH= 当pH=pKa时， 当pH=pKa时, [HA]=[A-] [B]=[BH+] 弱电解质的解离程度在pH变化较大的体内对药物转运的影响更重要 胃液pH变化范围1.5-7, 尿液为5.5-8，对脂溶性适中的药物有重要临床意义 如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍 大多数碱性药物为含氮化合物 季铵带电荷，碱性强，不能通过脂质膜 载体转运 跨膜蛋白(细胞膜上的一种特殊结构)在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出，这种转运方式称为载体转运(carrier-mediated transport)，易化扩散和主动转运虽皆属之，但有不耗能与耗能之别 载体转运 特点：选择性、饱和性、竞争性、竞争性抑制 两种方式：主动转运，易化扩散 部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道 P-蛋白是一重要的主动转运载体 (三) 易化扩散 是药物以载体但毋需能量的跨膜运动，可加快药物的转运速率 特点：需要载体、不消耗能量、不能逆电化学梯度 如Vit B12 经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞 二、主动转运(active transport) 以载体及需要能量的跨膜运动，可从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，又称上山转运或逆梯度转运 特点：特异性、饱和性、竞争性抑制、需要载体、消耗能量(ATP水解、其它离子如Na+的电化学梯度)、不依赖于膜两侧的浓度差、可逆电化学梯度、可使药物聚集于某一组织或器官 代谢物质和神经递质的转运 神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞、肝细胞 三、膜动转运(cytosis) 大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运 胞饮(pinocytosis) 又称吞饮或入