药物化学第2章讲义.ppt

（三）立体参数 当药物分子与靶点结合时，立体效应也是影响两者相互作用的重要因素。立体效应不仅涉及药物的立体结构与靶点三维结构的相互匹配，同时也涉及药物分子自身构象和特征变化。 第五节 计算机辅助药物设计 第五节 计算机辅助药物设计 计算机辅助药物设计（CADD）就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计。 受体是生物体的细胞膜上或细胞内的特异性大分子，药物小分子称为配体（ligand）。 在产生药理作用时，配体首先要分布到受体部位，并与受体结合（binding）。 受体与配体结合部位（binding site）是计算机辅助药物设计的重点研究问题，一般只涉及受体中的几个氨基酸残基。 计算机辅助药物设计就是利用计算机技术研究发现能够与靶酶或受体结合的新的配体，因此，也称为计算机辅助配体设计（computer-aided ligand design）。 如果靶酶或受体的三维结构已知，可进行直接药物设计（direct drug design）；如果受体的三维结构未知，可采用间接药物设计（indirect drug design）。 一、直接药物设计 直接药物设计（direct drug design），又称基于靶点结构的药物设计， 该法的最基本要求是必须了解清楚作用受体（靶点）的三维空间构型，根据受体结合位点的形状和性质要求，借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。 其理论基础是受体结合位点与配基之间的互补性。 靶受体的三维结构可用X-射线衍射法或蛋白质同源模建得到。最简单的方法是从互联网上的蛋白结构数据库（protein data bank，PDB）查到。 二、间接药物设计 间接药物设计（Indirect Drug Design） 是指在受体三维空间结构未知的情况下，利用计算机技术对同一靶点具有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象来推测受体的空间构型，并以此虚拟受体的三维空间结构，并进行药物设计，因此又称为基于配体结构的药物设计。 药效团模型法（pharmacophore modeling） 在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生良好的几何与能量的匹配，会采用特定构象与靶点结合，即活性构象。对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响不同，有些基团的改变对分子活性影响甚小，而有一些则对药物分子与靶点的结合至关重要。这些药物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式即为药效团（pharmacophore）。 从不同类的先导化合物出发可以构建药效团模型，得到与生物活性有关的重要药效团特征，这些药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与简化，即小分子拥有药效团特征，就可能具备某种生物活性，而这些活性配体分子的结构未必相同。 因此药效团模型方法可以用来寻找结构全新的先导化合物。 目前用于识别药效团模型的软件很多，国内计算机辅助药物设计工作站最常用的商业软件有两类， 一类是Accelrys公司开发的CATALYST模块，在Insight II上使用； 另一类是DISCO和DISCOtech，是Sybyl操作系统的一个模块。 药效团识别的方法及基本步骤： 1.选择两组已知活性的化合物，分别作为训练集和测试集。 选择训练集原则一般是活性好的，结构多样性的，其中一些化合物最好是刚性或部分刚性结构，使分子的构象相对减少，便于下步操作。 测试集中应包括活性由强到弱多个层次及无活性的化合物。 2. 分子构象分析及分子叠合。将训练集的每个分子进行构象分析，有哪些信誉好的足球投注网站最低能量构象及其他合理的构象，存入数据库。然后将所有分子的构象按一定规则进行叠合，由于叠合方式的不同，叠合结果是多样化的。 3. 计算三维药效团模型。在叠合的基础上，计算机可识别出属于同一活性级别化合物的共同结构模式，建立分子三维药效团模型。 小结 1.新药研究的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（NCE）。 2.药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。 3. 药物口服给药后，药物经胃肠道吸收进入血液。药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 4. 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成