药物性肝损伤讲义.ppt

治疗 基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险； 3. 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 4.重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 * 停 药 最为重要的治疗措施(1A) 约95%患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性 极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能衰竭) * * DILI是可以预防的，患者在用药期间，尤其是使 用新药或多种药物联合治疗时，应注意其毒副反应， 定期检测血常规、肝功能及尿常规等。对于有药物 过敏史或过敏体质者、老年人、新生儿及合并慢性 肝、肾疾病者，对药物的使用剂量应尤其慎重。对既往有DILI病史的患者，应避免再度给予相同或化学 结构相似的药物。 药物性肝损害重在预 防，包括:严格掌握药物的适用证，不可滥用，尤其 是已经有报道可引起肝脏损害的药物，即使是尚无 报道的药物也应想到可能会导致的肝脏不良反应; 不要同时使用几种有肝损害作用的药物;在用药过 程中应严密监测患者的血象、转氨酶等生化指标， 尤其是既往有药物过敏史或过敏体质的患者;对于 老年人、新生儿、营养不良者和已患有肝、肾疾病的 患者应适当调整用药剂量;曾患药物性肝病的患者 应避免再次使用诱发药物。 * 药物性肝损伤可由药物及其代谢产物直接致肝损伤，或药物及其代谢产物干扰细胞正常代谢间接致肝损伤。另外由于机体特异质对药物的超敏感性，在使用一般人不会出现肝损伤的药物时也可发生药物性肝损伤。 国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤[3] * * * 1相药酶—细胞色素P450(CYP450) ?CYP450超家族的命名：家族、亚家族、酶个体 ?家族 ——例：CYP1 ?亚家族——例：CYP1A ?酶个体——例：CYP1A1 ?CYP450在肝细胞中的含量最高，其他组织细胞亦有分布， 如：肺、肾、肠道等，肝脏中的CYP450为“微粒体氧化酶” ?参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A ?对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 ?CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程 ?CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 ?影响P450活性的因素： ?食物、营养和环境 ?年龄、性别、内分泌 ?肝病，其他疾病 ?遗传因素 ?关于CYP450的遗传多态性 2相药酶—结合反应酶 ?2相药酶的主要作用为结合反应 ?参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 ?2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 ?2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 ?化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等 * 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 * * * 药物性肝损伤的诊治 病案 45床王春红 女 41岁 主诉：右乳癌术后1月，拟行化疗。 术后病理：右侧浸润性导管癌，脉管内查见癌栓，呈腋窝淋巴结7/20枚转移，乳头及深切线均未查见癌。 免疫组化：ER(30%,+)、PR(60%+—++)、Her-2（-）、ki-67约30%（+） 术后给予CE方案化疗 第1周期化疗结束后肝功能正常 第2周期化疗入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT 89U/L AST 47U/L，遂给予第2周期化疗出院 目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L，暂停化疗，给予异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽保肝治疗 一、药物性肝损伤概述 肝脏是药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造成损害。 药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。 引起DILI的药物 * 药物 比例（%） 传统中药 23 抗感染药 17.6 抗肿瘤药 15 激素类药 14 心血管药 10 NSAIDs 8.7 免疫抑制剂 4.7 镇静和神