软胶囊研发手册.docx

软胶囊研制手册―――从配方设计到产品中试处方前研究文献检索：有关药典：BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）Physicans Desk Reference(PDR)：药理、临床研究Martindale（光盘）Merck Index（书）Patent evaluation（可浏览各国专利局网站）药物的理化特性BCS分类归属：分 类穿透性溶解性高低高Class1Class3低Class2Class4以恩杂鲁胺（enzalutamide）为例，在pH 1-11的水性介质中几乎不溶，但渗透性很高，属于BCS class II药物。因此，药物的溶出是口服吸收的限速步骤。前期动物实验表明溶液比悬浮液或者固体制剂的口服生物利用度更高。因而制剂开发的首要目标是将它制成液态剂型装入胶囊，这样一来，尽管水溶性较差，药物的粒径和形貌也不再是关键质量特征了。药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂（如Labrasol）制成澄明液体。经鉴定，恩杂鲁胺在Labrasol中的溶解度最高，以此为内容物介质才能保证40 mg剂量下维持软胶囊大小适中。药物的物理性质药物的溶解度在植物油中的溶解度在矿物油中的溶解度在中链甘油三酯中的溶解度在聚乙二醇（PEG400~600）中的溶解度在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度在0.1N HCl（pH1～2）和缓冲液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度在助溶剂中的溶解度测定药物溶解度的温度：4℃――所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据37℃――所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据室温（20～25℃）――分析测定的依据药物的多晶型粒度分布疏松密度和压紧密度熔点晶型分配系数解离常数（pKa）潮解性挥发性药物的化学特性药物的鉴别红外紫外TLC热分析（DSC）折光系数含量测定（UV和HPLC）异构体测定杂质分析药物的油/水分配系数计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/w）。Po/w＝药物在油中的浓度/药物在水中的浓度测定方法：摇瓶法将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。静置5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于2000rmp离心15分钟，然后用适当方法测定药物在水相中的浓度（Cw）。设定水相中原来药物浓度为C-Cw，分配系数为Po/w＝（C-Cw）/CwHPLC法由于摇瓶法速度慢，重现性差。因此可选用HPLC法。HPLC法测定油/水分配系数的原理为：药物的油/水分配系数（P）与容量因子（K）呈线性关系：logP＝alogk＋ck＝（tR－t0）/t0式中a和c均为常数，t0为死时间，tR为药物的保留时间。选一组已知P值的同系物，测定tR，计算k，就可以建立logP与log k的线性关系方程，从而求得a和c。优点：速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。TLC法与HPLC法相似，它是根据药物的比移值Rf与药物在该系统中的分配系数P的关系来测定的。LogP＝Rm＋logKRm＝log[（1－Rf）/Rf]式中k为常数，Rf为比移值。由实验数据建立线性方程后，如测得药物的Rf值，就可以求出P值。为了减少较高脂溶性药物P值的误差，可以将油相与水相的比例从1:1降至1:4或1:9，从而提高药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为1:9，分配系数用下式计算：P＝（10C-Cw）/Cw在测定药物油/水分配系数时，多选用正辛醇为油相。破坏性试验（固态和液态）温度酸（盐酸）碱（氢氧化钠）光（UV）湿度氧（H2O2）分析方法的建立UV只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。HPLC观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。小试研发内容物（药液）的设计内容物的组成油溶液常用与水不溶性的油类★精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油常用的植物油如下：a) 分馏的可可油（Migylol812和813）b) 纯化的花生油花生油在10℃左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。c) 大豆油大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效果。d) 玉米油，e) 向日葵子油，f) 橄榄油，g) 棕榈油，h) 菜籽油i) 芝麻油，j) 棉籽油，k) 蓖麻油，l) 薄荷油★中级脂肪酸甘油酯常用的合成油：中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。★脂肪酸a）油酸，b）亚麻酸，c）亚油酸，d）硬脂酸（18C），e）月桂酸（12C）f）棕榈酸（16C），g）葵酸，h）辛酸常用的脂肪酸首选