)NAC应用于特发性肺间质纤维的药理机制及研究进展.docVIP

NAC应用于IPF的药理机制及研究进展 佟晓娜1 ，何瑾2 1.云南省第三人民医院药剂科，650011； 2.昆医附一院临床药学中心，650031，昆明 中图分类号：R28 文献标识码：A 文章编号：IPF精确的发病率不详,1990年～1994 年有报道估计其发病率为3万～6万/10万,本病男性多于女性,发病年龄多在4岁0～70岁,且发病率随年龄增加,其死亡率也随着年龄增加而增加[1～2] ，平均存活期为2年～4年，5年生存率为30%～50%。 目前认为IPF发病可分为3个过程。①肺泡炎：即抗原引起的免疫反应，最终使活化淋巴细胞进入循环血并到达肺部，激活肺泡巨噬细胞和肺泡细胞使其分泌和释放多种细胞因子或介质，引起循环血中的炎症细胞向肺实质移行和募集。②肺损伤：炎症细胞的移行和募集引起上皮细胞损伤，产生的产物如氧代谢产物、蛋白水解酶等是造成肺损伤的最重要作用物质。目前认为IPF中肺损伤的持续存在可能与氧化物/抗氧化物以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡有密切关系。③修复（纤维化）：纤维蛋白的形成和清除受到许多因素的影响，如转化生长因子-β(TGF-β)等，一旦纤维蛋白渗出物不能从肺泡腔清除，成纤维细胞便移行并复制，引起瘢痕形成。 迄今为止，对肺纤维化的治疗临床常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物和抗纤维化制剂。推荐的方案为：糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤。上述药物可以单用也可以联合使用，但均不能取得令人满意的效果，因此，人们一直在寻找更有效的治疗药物。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）最早作为一种化痰药应用于临床。近几年随着科学研究的不断深入，发现N-乙酰半胱氨酸不仅具有化痰作用，它同时还具有抗氧化等多种生物活性，可以作用于IPF发病机制的不同阶段，从而减少肺组织损伤 ，延缓肺功能下降。 1 N-乙酰半胱氨酸应用于特发性肺间质纤维的药理机制 1.1 N-乙酰半胱氨酸的抗氧化机制 必威体育精装版的研究证实IPF患者中存在着下呼吸道的氧化应激即氧化-抗氧化失衡，而且疾病活动期与其氧化产物浓度呈正相关。研究表明IPF患者的支气管肺泡灌洗液中过氧化物的水平明显高于正常人[3]，这种氧化-抗氧化失衡与IPF患者肺内的主要的抗氧化剂GSH不足有关，是患者氧化组织损伤的真正原因。 近几年，随着对NAC研究的不断深入，发现NAC除具有化痰作用外，还具有强大的抗氧化功能，是非常有效地抗氧化剂。目前认为NAC主要通过两种机制来发挥其抗氧化的功能：①AC进入体内迅速脱去乙酰基变为半胱氨酸，后者是GSH（还原型谷胱甘肽）的前体，而GSH是细胞内重要的非酶类抗氧化物，能灭活活性氧，稳定细胞内膜结构、稳定细胞内酶类和蛋白质的功能。即通过补充细胞内GSH水平而增强抗氧化作用，这是NAC抗氧化作用的主要机制；②NAC本身可直接清除羟自由基（OH.）、过氧化氢（H2O2）及次氯酸(HOCL)[4]。莫红缨、钟南山等曾经探讨N-乙酰半胱氨酸对急慢性吸烟大鼠氧化与抗氧化系统的作用。结果显示，经NAC干预后，GSH和超氧化物歧化酶水平增高，脂质过氧化物水平降低。表明NAC通过抗氧化作用，可清除吸烟引起的体内过多的氧自由基，降低脂质过氧化物水平，提高GSH和超氧化物歧化酶水平，在氧化和抗氧化失衡导致的肺损伤中起着重要作用[5]。 目前的研究还表明：N-乙酰半胱氨酸可以减少血浆弹性蛋白酶水平，保护抗蛋白酶免被过氧化物灭活，维持蛋白酶/抗蛋白酶平衡。氧化剂可以使毒性氧自由基产生增加，诱导中性粒细胞释放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系统，破坏肺弹力纤维，氧化剂还可氧化α1-AT活性位点的蛋氨酸残基导致其活性下降，体外研究也显示氧化剂能导致豚鼠的肺泡Ⅱ型上皮细胞和巨噬细胞抗弹性蛋白酶失活[7]。Maria等在研究NAC的抗氧化作用治疗弹性蛋白酶引起的大鼠肺气肿的试验中也发现NAC可以通过抗氧化作用减少大鼠弹性蛋白酶引起的肺损伤[8]。 1.2 N-乙酰半胱氨酸的抗炎作用 赵亚滨等为了探讨肺脏氧化-还原状态与肺脏炎症、肺纤维化的关系及N-乙酰半胱氨酸对肺纤维化的影响，利用博莱霉素致大鼠肺纤维化为动物模型，研究了NAC对肺纤维化不同阶段的影响，发现NAC能抑制博莱霉索诱导的P选择素、IL-2、巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2)、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子(CINC)以及巨噬细胞炎症蛋白-1a(MIP-1a)的上调，从而抑制炎症反应及后期的纤维化过程，表明小剂量NAC具有一定的抗炎作用[9]。Dorota M.等在研究NAC对支气管灌洗液的细胞表面表达IL-8、基质金属蛋白酶-9、ICAM-1等细胞因子的作用的实验中发现NAC可以抑制支气管灌洗液的细胞表面IL-8、基质金属蛋白酶-9、ICAM-1等细胞因子及炎性介质的表达，从而显示出其抗炎的作用[10]。