第八章外源化学物的毒作用表现概要.pptx

第八章  外源化学物的毒作用表现 1 2 一、一般毒性 3 一、一般毒性 一般毒性是指外源化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对试验动物产生的综合毒效应。 一般毒性与特殊毒性相对应 特殊毒性：致癌作用、致突变作用、致畸和生殖毒性。 分类： 一次性大剂量染毒 长时间低剂量重复染毒 4 一、一般毒性 重要性：化学品安全性评价和危险性评价的重要组成部分。 目的：发现外源化学物毒作用的靶器官，为靶器官毒理研究提供基础。 5 一、一般毒性 靶器官 毒性 血液毒理学 免疫毒理学 生殖毒理学 神经系统和行为毒理学 呼吸毒理学 肝脏毒理学 肾脏毒理学 心血管毒理学 皮肤毒理学 6 一、一般毒性 接触毒物 时间 急性毒性 蓄积性（重复剂）毒性 亚慢性毒性 慢性毒性 7 急性毒性概述 指机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触外源化学物后在短期内(最长到14天)所产生的毒性效应。 毒性效应包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 8 急性毒性概述 急性接触次数：一次或24h多次 “一次”：经口和经注射途径染毒是指瞬间给予实验动物染毒，经呼吸道与皮肤染毒时，则指在一段规定的时间内使持续接触毒物的过程 “多次”：当一次最大染毒剂量不能达到以充分了解该毒物急性毒性作用的目的，从而在24h内分次染毒。 9 急性毒性概述 中毒效应出现时间 瞬间死亡：氰化钾、煤气等 迟发毒效应和死亡：有机磷农药 快速和剧烈的毒效应后恢复 轻微症状—恢复—严重中毒—死亡（毒菇） 7~14d 中毒效应的强度：一般行为、外观、大体形态、死亡 10 急性毒性试验目的 试验目的： 求出致死剂量以及LD50，通过LD50进行毒性分级 评价外源性化学物的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。 为其它毒理试验研究提供接触剂量和观察指标选择的依据 为毒理学机制研究提供线索 11 LD50：使受试动物半数死亡的毒物剂量 LC50：使受试动物半数死亡的毒物浓度 急性毒性试验要点 实验动物的选择和要求 毒性反应与人近似 易于饲养、操作方便 繁殖和生育能力强，能保障供给 价格低易于获得 大鼠小鼠豚鼠家兔 12 急性毒性试验要点 年龄和体重 通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的20％。 13 急性毒性试验要点 性别 除特殊要求外，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各半。如果在预试验时发现化学毒物(如农药)对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。如果试验是为致畸试验作准备，也可仅作雌性动物的LD50测试。 针对胚胎发育畸形情况 14 急性毒性试验要点 适应环境，减少环境和生理的变化对实验结果的影响 筛选健康动物，发现异常者应放弃 雌雄分笼饲养，防止交配和受孕 15 急性毒性试验要点 禁食 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 大鼠、小鼠——隔夜禁食；或染毒前禁食4h 大动物——每日上午喂食前染毒 染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保障饮水 16 急性毒性试验要点 受试前了解受试物的理化性质和毒性资料 受试物配制 水溶液——经口用蒸馏水或去离子水，注射用生理盐水； 混悬液——0.5%羧甲基纤维素钠、10%阿拉伯乳糖、植物油，临用前配制。 17 急性毒性试验要点 有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较 受试物的性质和途径 评价程序的要求 常见：经口、经呼吸道、经皮及经注射途径。 18 急性毒性试验要点 剂量选择 化学结构及理化特性 查阅文献（寻找经验） 用少量动物，以较大的剂量间隔染毒，找出10~90%（0~100%）的致死剂量范围，然后可设计正式试验的剂量和分组。 19 急性毒性试验要点 LD50计算 可用来进行急性毒性分级 获得信息有限 仅是近似值，不准确 不足以对化学物安全进行评价 动物使用量多 局限性 20 急性毒性分级 级别 大鼠口服LD50（mg/kg） 相当于人的致死剂量 mg/kg g/人 极毒 1 微尝 0.05 剧毒 1~50 500~4000 0.5 中等毒 51~500 4000~30000 5 低毒 501~5000 30000~250000 50 实际无毒 5001~15000 250000~500000 500 无毒 15000 500000 5000 21 蓄积毒性作用 基本概念： 化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和