第五章药物制剂的稳定性合编.ppt

（二）固体药物制剂的降解反应途径 （一）溶剂催化 （二）氧化 （三）光解 （四）热解反应 虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’t Hoff方程来处理。 Van’t Hoff方程：lnK = - △H/RT + α 式中，H—反应热；?—常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度，在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。 （三）固体药物分解中的平衡现象 ① 由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。 ② 样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。 二、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法 固体制剂稳定性实验的特殊要求 ③ 测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。 ④ 固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。 ⑤ 药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。 ⑥ 实验温度不宜过高，以60?C以下为宜。 此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。通常可用下述方法设计实验： 药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5?C、25?C、50?C、60?C温度和4000LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。 药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。 Thank You ~~ 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。 3.脱羧 二、影响药物制剂降解因素及稳定化方法 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 (一)处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 pH的影响 广义酸碱催化的影响 溶剂的影响 离子强度的影响 表面活性剂的影响 处方中基质或赋形剂的影响 药物 最稳定pH 药物 最稳定pH 盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素 3.8 3.5~4.0 3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0 苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱 氯氮 氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛） 6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0 一些药物的最稳定pH 外界因素 温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分 包装材料 各种降解途径（如水解、氧化等） 易氧化物 固体药物稳定性 各种产品 (二)外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 1.改变药物的结构 制成难溶性盐 一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。 制成复合物 制成前体药物 (三)增加药物制剂稳定性的其他方法 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。 2.制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。 3. 采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干 法制粒，包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。 4. 制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。 第四节 药物及制剂的物理稳定性 一、药物的物理稳定性 二、药物制剂的物理稳定性 1.溶液剂和