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腓骨肌萎缩症 (Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT)，又称遗传性运动感觉神经病 高度临床和遗传异质性的周围神经病 轻症：弓形足或神经传导速度减慢或无临床症 重症：肢体远端肌无力和肌萎缩、马蹄内翻足和爪形足、肩胛腓骨肌萎缩型视神经萎缩型+共济失调 患病率：1/2500 遗传方式： 常染色体显性 常染色体隐性 X连锁遗传 常染色体显性遗传的类型 完全显性：纯合子和杂合子表型无差异 不完全显性：杂合子表型介于纯合子和正常之间 不规则显性：杂合子在不同条件下可以表现为显性或隐性（可能与致病基因表达程度有关），使传递不规律 延迟显性 ＊ 特别注意新生突变与常染色体隐性遗传的区别 基因检测技术 基于分子杂交 Southern印迹杂交 寡核苷酸探针杂交 SNP芯片 MLPA arrayCGH PCR-DNA测序 基于扩增片段的长度或有无 STR连锁分析 多重PCR检测缺失 等位基因特异的PCR PCR-RFLP 基于构象分析 SSCP 高效液相色谱（DHPLC） 临床分子遗传学基因突变分类 点突变 ＊单个碱基突变：碱基转换/颠换→同义、错义、无义突变 ＊小的DNA序列变异：几个碱基插入、缺失、移码、转录或启动子突变、剪接位点突变 大片段突变：（数十~数万个碱基）缺失、插入、重复和重排 动态突变：特定短核苷酸序列（三核苷酸）拷贝数扩增 概念 非孟德尔遗传 遗传早现与动态突变 表观遗传学和DNA甲基化 基因组印记与单亲二倍体 非孟德尔遗传 （一）遗传早现与动态突变 遗传早现(anticipation)：一些遗传病（常为常显）在代代传递中，发病年龄逐代提前、临表逐代加重 静态突变(static mutation)：单基因病发生是由于某一基因与其调控序列中碱基突变，突变相对稳定 动态突变(dynamic mutation)：1991发现分子机制 DNA序列中重复序列拷贝数扩增，重复单位 3-133bp 随世代传递不断扩增→拷贝数↑→发病率和疾病严重性逐代升高和加重 迄今~30种，主要神经肌肉系统遗传病 非孟德尔遗传 （二）表观遗传和DNA甲基化 基因变异包含二大机制： DNA核苷酸序列改变（基因型改变） →传递 DNA核苷酸序列不改变（基因型不改变） ，通过其他途径如碱基修饰 DNA甲基化→基因表达变化→传递 表观遗传（epigenetic）： 与经典孟德尔遗传机制交叉存在，共同促进基因变异和性状传递 可以自发出现与逆转 受环境与遗传因素共同影响 与表观遗传相关：X-染色体失活和基因印记等 非孟德尔遗传 （三）基因组印记与单亲二倍体 基因组印记（genetic imprinting）：个体的一对同源染色体或等位基因因为分别来自父方和母方而出现表达差异 有些基因只有父源表达，母源不表达；相反，有些母源表达，父源不表达 — 亲缘效应 基因印记 概念：个体的一对同源染色体或等位基因因为分别来自父方和母方而出现表达差异，形成不同的表型的现象 有些基因只有父源表达，母源不表达；相反，有些母源表达，父源不表达 — 亲缘效应 单亲二倍体(uniparental disomy, UPD) 一对同源染色体或一对同源染色体的某个区段全部来源于双亲的一方，或父方或母方的现象 基因组印记、单亲二倍体与遗传病 鉴定~70 印记基因 除chr.12,18,19外，在大部分染色体发现有UPD，一般不影响表型 — 不被印记 Beckwith-Wiedemann syndrome, BWS (chr.11p15 UPD mat) Silver Russell syndrome, SRS (chr.7p12-14 / 7q31-ter UPD pat) Prader-Willi syndrome, PWS (chr.15q11-13 UPD mat) Angelman syndrome, AS (chr.15q11-13 UPD pat) PWS, AS是最常见的与印记有关的遗传性疾病 多基因遗传 中心实验室 潘虹 e-mail: panmuren@263.net 遗传病研究与诊断方法简介 什么是遗传病（ Inherited disease/hereditary disease ） ? 是指生殖细胞（精子和卵子）或受精卵的遗传物质，包括染色体和基因发生畸变或突变所引起的疾病 特征 ﹡通常在上、下代之间按一定方式垂直传递 ﹡先天性疾病（不一定？） ﹡常