十二章药物制剂的稳定.pptVIP

第十二章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三章 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五章 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 第六节 药物稳定性试验方法 第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究 第一节 概 述 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 二、研究药物制剂稳定性的任务 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 第二节 药物稳定性的化学  动力学基础 一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 降解速度与浓度的关系： dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。 （一）零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。 零级反应的微分速率方程为： - dC/dt=k0 积分嘚：C=C0-k0t (二）一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 其速率方程为： - dC/dt= kC 积分式为 : lgC= ?kt/2.303+ lgCo 式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 1. 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。 Arrhenius经验公式： k = Ae-E/RT 式中, A—频率因子； E—为活化能； R—为气体常数。 上式取对数形式为： lgk= - E/2.303RT + lgA 或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/T1-1/T2) 温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。 2. 药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 具体实验： 首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或