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索拉非尼的合成 孙 敏1，魏红涛1，蔡 进1,2，吉 民1,2* ( 1 东南大学化学化工学院制药工程系，南京 210096；2 东南大学制药工程研究所，南京 210096 ) 摘要：目的 合成抗肿瘤新药索拉非尼。方法 以2-吡啶甲酸( 2 )为原料，经卤化，酰胺化，成醚制得中间体( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )成脲制得索拉非尼( 1 )。结果 以总收率56％合成了索拉非尼，结构经核磁氢谱( 1HNMR )、质谱( MS ) 确证。结论 本方法原料易得，操作简单，总收率较高，而且整个过程不需柱层析纯化，适合工业化生产。 Synthesis of Sorafenib SUN Min1 ,WEI Hong-tao1 ,CAI Jin1,2 ,JI Min1,2* ( 1 Department of Pharmaceutic Engineering , School of ChemistryChemical Engineering , Southeast Univeristy; 2 Institute of Pharmaceutic Engineering , Southeast Univeristy , Nanjing 210096,China) ABSTRACT: OBJECTIVE To synthesis sorafenib , a new antitumor drug .METHODS Starting form picolinic acid( 2 ) ,the intermediate ( 6 ) was prepared via halogenation, amidation , etherification , then was convented to sorafenib by treatment with compound ( 7 ) . RESULTS The total yield was 56 ％.The structure was verified by 1HNMR and MS. CONCLUSION The route offers the advantages of cost reduction , simple operation and significant yield , and there was no need to use column chromatography in all preparation steps. The process may be employed in industry. 关键词：索拉非尼KEY WORDS: sorafenib ; muti-kinase inhibitor ; synthesis 索拉非尼( sorafenib )是一种新的二芳基, 化学名4-4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲] -苯氧基｝-吡啶-2-羧酸甲胺索拉非尼是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌, 这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药, 是晚期肾癌治疗的重大进展。 1 材料和仪器 熔点用熔点测定仪测定( 温度未经校正 )；核磁共振( NMR )用 Bruker ACF－300 MHz型核磁共振测定仪测定，内标为四甲基硅烷( TMS )；质谱( MS )用 HP1100LC/MSD型质谱仪测定。化学试剂均为市售分析纯产品，未经处理直接使用。 2 方法与结果 2.1 4-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐( 3 )的合成 在250 mL 干燥的三颈瓶中加入氯化亚砜150 mL ，升温至45℃滴加DMF 3 mL，溶液在该温度下搅拌10 min，分批加入2-吡啶甲酸( 2 ) 30.0 g ( 0.244mol )，所得反应混合液在80℃下搅拌24 h。蒸除过量的氯化亚砜，所得残液中加入150mL甲苯，减压蒸除甲苯，以除去残余的氯化亚砜。将以上加甲苯/浓缩的过程重复2次。得到红棕色油状物( 3 ) 46.0 g ，收率89％。 (4-氯(2-吡啶基))-N-甲基甲酰胺( 4 )的合成 在1000mL的三颈瓶中加入上步反应制得的( 3 )46.0 g ( 0.218mol )，加入200 mL THF溶解，冷却至0℃，在搅拌下滴加2 M 甲胺的THF溶液400 mL 。滴毕，将所得反应混合物在室温下搅拌6 h，减压蒸除溶剂，将所得到的固体用300 mL乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物。滤液用饱和NaCl溶液( 3×100mL )洗涤，有机层用无水NaSO4干燥。减压浓缩得黄色固体。石油醚－乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体( 4 )29.8 g