毒物在机体内的生物转化.ppt

第三章毒物在机体内的生物转化 2012.09 内容慨要 第一节 生物转化概述 第二节 生物转化的反应类型 第三节 影响生物转化的因素 1.生物转化的概念 生物转化（biotransformation）是指外源化学物 在机体内经多种酶催化而发生的一系列化学变化，产 生一些分解产物或衍生物的过程。 担负生物转化的器官主要是肝脏。其他器官如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 代谢物 (metabolites)是指生物转化的产物。 解毒(detoxification) or 生物失活(biological deactivation): 大部分外源化学物经过生物转化，其代谢产物毒性降低或消 失，易于排出体外。 致死性合成(metabolic activation，metabolic toxication) or 生物活化(biological activation)： 部分外源化学物经过生物转化，其毒性被增强的现象。 终毒物(ultimate toxicant) 是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。 生物解毒又称代谢解毒(metabolic detoxification)， 是指外源化学物经生物转化形成毒性低而易于排泄的 代谢产物。 生物转化对大部分外源化学物起代谢解毒作用， 因此一般将催化生物转化Ⅰ相反应和Ⅱ相反应得酶 统称为解毒酶类(detoxification enzymes)。 对某些化学物来说，解毒代谢可与活化代谢竞争。 解毒可通过多种途径进行，依赖于毒物的化学性质。 (1) 无功能基团毒物的解毒 (2) 亲电子剂的解毒 自由基的解毒 亲核剂的解毒 蛋白毒素的解毒 胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。 在蛇毒中发现的几种毒素(如a，β-环蛇毒素，永良部海蛇毒 素(erabutoxin)，磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二硫键 是其保持活性必不可少的。硫氧化还原蛋白(thioredoxin)可 使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二 硫键的内源性二巯基蛋白。 (1)外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。Ⅰ相反应之后可 接着进行一种或几种Ⅱ相反应。而且，外源化学物可能经历几种 Ⅰ相反应，也可以发生循环的代谢方式或可逆的代谢方式，在进 一步的代谢转化中，可能将解毒产物转变成毒性产物。 (2)很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物 学活性不同的代谢产物。在这些途径之间、代谢解毒和代谢活化 之间的平衡和竞争对于外源化学物的毒性有重要的意义。活性中 间代谢产物不稳定，所以在其产生部位附近的生物大分子就成了 活性中间代谢产物毒作用的靶。由于肝细胞是体内主要的代谢器 官，所以肝脏成为许多外源化学物的靶器官。外源化学物被代谢 活化速度与代谢解毒速度之间的平衡就左右着受损害的组织部位 和强度。 (3)外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。代谢活化 可涉及几个不同的生物转化酶，可涉及I相反应或Ⅱ相反应，并 可需要几个组织的配合或转运到特定部位再进行代谢，甚至包 含肠道菌群的生物转化。如肠道菌群催化的硝基还原对某些硝 基芳香化学物的毒性起重要的作用。 (4)某些外源化学物的代谢过程中自身并不转变成活性代谢 产物，但伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超氧阴离子、过 氢氧自由基、过氧化氢、羟自由基，如醌的一电子还原等。氧 化应激是某些外来化学物毒作用的重要机制。 (5)机体对外来化学物的代谢能力是有限度的。并且其代 谢反应的速率也可以改变，这可能由于涉及辅因子(如NADPH) 和辅底物(如GSH，PAPS，O2)的供应、在特定组织中酶的浓 度、与其他底物(可能为内源性底物)的竞争等。当外源化学 物的一种代谢途径的饱和及代谢速率的改变可影响代谢产物 在组织中的浓度及化学物原型和代谢产物的半衰期，也可引 起中间代谢产物的蓄积，并影响其毒性作用。例如，对乙酰 氨基酚(acetaminophen，扑热息痛)的过氧化物酶依赖性共 氧化反应和经P-450催化脱氢的活化代谢产物的解毒是依赖 GST催化的GSH结合反应。 毒物代谢酶的分布： 肝脏：毒物代谢的主要器官 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆） 肝药