中枢神经系统首发.doc

原发中枢神经系统淋巴瘤 Tracy T Batchelor and Andres JM Ferreri 一、流行病学 原发中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma, PCNSL)是指原发于颅内、软脑膜、脊髓和眼等部位的非霍奇金淋巴瘤，为结外淋巴瘤的罕见类型。该型淋巴瘤仅局限于中枢神经系统[1,2]，占所有原发脑肿瘤的3.1%[3]。1973年至1984年间，PCNSL的发病率增加了3倍[4]，但近期数据显示PCNSL的发病率未见增加甚至略有下降[5]。先天性或获得性免疫缺陷是唯一证实的与PCNSL发生相关的高危因素，感染HIV的人群PCNSL发病率为免疫正常人群的3600倍[6]，在感染HIV的患者中，CD4+T淋巴细胞计数50个细胞/μl及外周血HIV病毒高负荷均为发生PCNSL的高危因素。一半以上的患者发生PCNSL前患有获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，这为患者发生淋巴瘤前免疫功能明显受损这一理论提供了有力证据。AIDS-PCNSL的发生EB病毒(Epstein-Barr virus)感染相关[5]，EB病毒感染、c-myc易位导致PCNSL发生与发展。经高效抗逆转病毒治疗后，AIDS相关的PCNSL发病明显降低[7]。 二、病理及生物学特点 弥漫大B型淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)为PCNSL的最常见类型，约占90%，其余10%为不易分型的低度恶性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及T细胞淋巴瘤[8,9]。PCNS-DLBCL为起源于晚期生发中心或后期生发中心的淋巴样肿瘤，由免疫母或中心母细胞组成、有嗜血管特点，光镜下可见脑小血管周围围绕着淋巴样集落（见图11.1）。病变组织反应性T细胞浸润程度不同[10]，病理医生很难区别为PCNSL还是反应性淋巴细胞增多。中枢神经系统淋巴瘤的组织病理学差异不显著，但各型肿瘤的诊断、分期及治疗方法相差很大。黏膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤多发生于硬脑膜，而免疫细胞瘤为中枢神经系统惰性淋巴瘤的最常见类型，这类淋巴瘤行局部治疗（手术切除或放疗）预后较好。T细胞表型的PCNSL在日本较常见（约占8%），治疗方案同PCNSL标准治疗方案，至少在西方国家T细胞表型与B细胞表型的PCNSL对治疗的总有效率相似[11]。原发中枢神经系统间变大细胞淋巴瘤表达T细胞免疫表型及免疫组化染色示ALK-1表达阳性，脑膜受累常见，预后较好[12]。血管内大B细胞淋巴瘤是一种罕见类型，临床表现为高度侵袭性及播散性，其光镜特点为大B型细胞主要位于血管腔内，34%的病例出现中枢神经系统累及，病情进展迅速易发生多器官衰竭[13]。原发于中枢神经系统浆细胞瘤及霍奇金淋巴瘤鲜有报道，单行放射治疗即可获得较高无病生存率（Disease-free survival, DFS）。 基因学研究发现3类基因的表达与PCNSL的发生相关，分别为：生发中心B细胞淋巴瘤、活化B细胞及3型大B细胞淋巴瘤[14]。颅内淋巴瘤通过未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）信号传导途径调节因子的表达、癌基因c-Myc及Pim-1的表达、凋亡调节因子的表达与结内大B细胞淋巴瘤相区别。白介素-4（IL-4）及一些相关基因，如XBP-1、UPR调节因子、IL-4信号转导介质STAT6，在PCNSL的肿瘤细胞及内皮细胞均高表达。 HIV相关PCNSL为EBV感染相关大B细胞淋巴瘤的典型表现，常见大量免疫母细胞、呈侵袭性特点。EBV潜伏感染可诱导B细胞活化、肿瘤形成[15]，包括LMP1在内的一些EB病毒蛋白的表达，可能是通过诱导Bcl-6突变 或c-myc易位而激活肿瘤信号传导途径。 三、临床特点 免疫力正常的PCNSL患者，中位发病年龄为60岁，发病率男女之比为1.2-1.7:1[9,16]，在HIV阳性患者，PCNSL中位发病年龄为31-36岁[3]，男女发病率之比为7.38:1[7]。 PCNSL患者常表现出局限性神经功能障碍（占70%），神经精神综合征（占43%），颅内压增高（占33%），癫痫（占14%），及眼部症状（占4%）[17]，B症状罕见[9]。软脑膜侵犯的发生率约为16-41%[9]，患者多无明显临床症状。眼部受累在PCNSL中占20%，多为双眼受累，常出现眼睛红肿、疼痛、视力模糊、视觉敏感度下降[18,19]，淋巴瘤细胞可以浸润玻璃体、视网膜、脉络膜[18,19]。部分患者仅出现孤立的眼部淋巴瘤，但80-90%发生眼部受侵的患者在数周至数月即可出现颅内病灶[20,23]。眼部淋巴瘤作为孤立的复发部位，出现在脑实质内PCNSL后。 H