第五章药物制剂的稳定性讲述.ppt

第六节 固体药物制剂的稳定性 一、固体药物制剂稳定性的特点 （一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 （二）药物晶型与稳定性的关系 （三）固体药物之间的相互作用 （四）固体药物分解中的平衡现象 （一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 ① 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法； ② 固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现； ③ 一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。 固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。 物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。 但晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态(crystal habit)或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构具有不同的类别称晶型(crystal form)。 （二）药物晶型与稳定性的关系 固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解。 由于非那西丁的某些毒副作用，故逐渐用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片剂（APC）。现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解。 （三）固体药物之间的相互作用 虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’t Hoff方程来处理。 Van’t Hoff方程：lnk = - △H/RT + α 式中，H—反应热； α—常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度，在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。 （四）固体药物分解中的平衡现象 ①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。 ②样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。 ③测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。 ④固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。 ⑤药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度。 ⑥实验温度不宜过高，以60?C以下为宜。 二、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法 此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。通常可用下述方法设计实验： 药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5?C、25?C、50?C、60?C温度和4000LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。 药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。 二、简单题 影响药物制剂降解的因素有哪些？? 一、单选题 1．盐酸普鲁卡因的主要降解途径是（）? A.水解????????B.光学异构化???????C.氧化??????D.脱羧??????E.聚合? 2．维生素C的降解的主要途径（） A.脱羧?????????B.氧化?????????C.光学异构化?????D.聚合??????E.水解? 3．既能影响易水解药物的稳定性，又与药物氧化反应有密切关系的是（） A.pH??????????B.广义的酸碱催化??????????C.溶剂???????D.离子强度????E.空气? 4.以下各因素中，不属于影响药物制剂稳定性的处方因素的是（）A.安瓿的理化性质?????B.药液的pH??????C.药液的离子强度?D.溶剂的极性?????????E.附加剂? 5.某药按一级反应速度降解，反应速度常数为k25℃=4.0×10-6(h-1 )，该药的有效期为（） A.?2.5年?????B.?2年?????C.?l.5年??????D.??3年?????E.?1年? 1.温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。 不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度