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论文 对沙利度胺事件的反思 班 级 12级化本班 学 号 20120940011031 学生姓名 桑少阳 学院名称 化学化工与材料学院 专业名称 化学 指导教师 李雅  2015年10月7日R-构型具有抑制妊娠反应活性，而S-构型有致畸性。这也加强了人们对手性或者消旋化合物作为药物的认识。而R-构型和S-构型在体内会消旋化，即无论服用哪一种的光学纯化合物，在血清中都发现是消旋的。也就是说即使服用有效地R-构型沙利度胺，依然无法保证其没有毒性。 关键词 沙利度胺 反应停 致畸 手性化合物 一、沙利度胺事件还原 沙利度胺(Thalidomide)是人类药物史上一个著名的案例，其出名不是因为药物疗效，而是毒性。沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著！只要学过药的人都知道“海豹胎事件”，同时海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。 1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂Chemie Grünenhal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。 但是在进入美国时，却遇到了麻烦。美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。 正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状——海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司ChemieGrünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭。 二、沙利度胺事件后果 反应停事件是药物史上的悲剧，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。而美国，因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持，美国免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为反应停，公众要求国会加强立法。1962年10月10日，国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。 三、沙利度胺事件调查结果 后来的研究发现沙利度胺作为一个手性化合物，其R-构型具有抑制妊娠反应活性，而S-构型有致畸性。这也加强了人们对手性或者消旋化合物作为药物的认识。而R-构型和S-构型在体内会消旋化，即无论服用哪一种的光学纯化合物，在血清中都发现是消旋的。也就是说即使服用有效地R-构型沙利度胺，依然无法保证其没有毒性。 2010年3月《Science》杂志发表了一篇东京工业大学综合研究所的Takumi Ito等对沙利度胺（反应停）的致畸分子机制的研究论文（Science 2010;327:1345-1350）。 研究人员发现与沙利度胺结合的蛋白是cereblon（CRBN，127-KD）。在体内CRBN与破坏