烟台大学药学院药化考题毕毅部分.doc

1、先导化合物发现途径 一、从天然药物的活性成分中获得 （1）植物来源 （2）微生物来源 （3）动物来源 （4）海洋生物来源 二、通过分子生物学途径获得 三、通过随机机遇发现 四、从药物代谢产物中发现 五、从临床药物的副作用或者老药新用中发现 六、从药物合成的中间体中发现 七、通过计算机辅助药物筛选寻找 八、通过组合化学获得 九、其他新发展的方法 2、生物电子等排 电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体. 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。 经典非经典 表2-1 经典的电子等排体 一价 二价 三价 四价 环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH- Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+= 非经典的电子等排体范围较广，包括 （1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体； （2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。 3、前药 前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。 解决的问题 1．提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性； 2. 增加药物的化学稳定性 3. 延长药物的作用时间 4. 改善药物的吸收，提高生物利用度 5. 改善药物的溶解性 6. 降低药物的毒副作用 7. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受 前药类型 载体前体药物：是活性化合物与通常是亲脂性的起运输作用的结构部分暂时性的结合， 在适当的时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。它常常是把活性药物 （原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。 生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变 的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢物就是所期待的 活性化合物。 4、三维定量构效关系 与２Ｄ－ＱＳＡＲ方法相比较，３Ｄ－ＱＳＡＲ方法能间接反映药物分子作用过程中底物和受体之间的非键相互作用特征，具有更加丰富的物理化学内涵，因此在近２０年得到了迅速的发展和广泛的应用 ＣoＭＦＡ是目前最为成熟而且应用最为广泛的方法 一．距离几何方法（ＤＧ） 通过选择合理的受体结合位点的模型以及和药物分子活性基团之间的结合模式，来建立药物分子结合能力和活性之间的关系，并得到一组与药物分子作用位点和受体结合位点类型有关的能量参数，通过这些能量参数，可以预测化合物的结合能以及生物活性． 分子形状分析（ＭＳＡ）与传统的２Ｄ－ＱＳＡＲ相比较，ＤＧ　３Ｄ－ＱＳＡＲ不仅能提供活性预测模型，还能够受体受体和配体之间可能的相互作用信息 ＭＳＡ方法的目的是找出药物分子空间形状的相似性和差别与活性之间的关系 比较分子场分析方法（CoMFA） 如果一组相似化合物以同一种方式作用于一个受体，那么他们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和受体之间非键相互作用的特性． 比较分子相似因子分析方法（CoMSIA） 与CoMFA相比，分子场的能量函数采用了与距离相关的高斯函数的形式，而不是传统的Coulomb和Lennard-Jones 6-12势函数形式，可以有效的避免在传统CoMFA中由静电场和立体场的函数形式引起的缺陷 4D-QSAR 4D-QSAR很好的解决了经典3D-QSAR中遗留下来的分子排列和构象选择的问题 5D-QSAR 5D-QSAR则较完全的考虑了受体生物大分子的结构，使药物设计更趋于合理化 5、分子对接 分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程 分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间的最佳的结合模式。 分子对接常用的商用数据库 可用化合物数据库AC