退火操作对药品冷冻干燥过程的影响.pdf

退火操作对药品冷冻干燥过程的影响 夏鹏 刘益勋蔡惠坤蔡洁聪张波林 宣 王 勤 (浙江大学制冷与低温研究所，杭州310027) 摘要在实际的冻干操作中，冻干容器内部产生了形状和大小各异的冰晶颗粒，而冰晶的大小和形状直 接影响后续的干燥速率以及干燥制品的质量。在文献中，理论分析表明在干燥步骤之前引入退火操作有改 变冰晶形态和大小分布和强化结晶等作用。本文通过不同退火操作参数的实验结果对比，来探讨退火操作 对干燥过程的影响。 关键词 退火装料形式退火时间 退火温度浓度配比 EFFECTS OF ANNEALING 0N PHARMACEUTICAL LYOPHOLIZATION Xia Peng Liu Yixun Cai Huikun Cai Jiechong Zhang Bo Lin Xuan Wang Qing (Institute ofRefrigeration and Cryogenics，Zhejiang University,Hangzhou 310027) Abstract In practical vial lyopholization，the variation in nucleation temperatures directly results in vial-to‘vial variations in ice crystal size．The types of crystals directly influence the successive drying rate and the quality of drying products．Many literatures show that，before drying，annealing can reduce freezing—induced heterogeneity in sublimation rates and can promote recrystallization．Through experiments，effects of annealing on drying process are discussed in details Keywords Annealing Form Annealing time Annealing temperature Concentration Percentage U 月lJ舀 在冷冻干燥操作工艺中，有四个重要的影响 因素：冻结方式、加热方式、真空度、是否退火。 文献[1]已通过实验详细探讨了冻结方式、加热方 式、真空度等对干燥速率的影响。本文重点考察 冻干过程中退火操作对干燥过程的影响，以期对 冷冻干燥工艺进行进一步的优化。甘露醇+蔗糖 是非常有效的稳定剂配方，常用于蛋白质类药品 的冻干，本章就以蔗糖、甘露醇作为物料进行冷 冻干燥退火实验。 1 冷冻干燥退火 在实际的冻干操作中，冻干容器内部，由于 各点成核温度有差异，而产生了形状和大小各异 的冰晶颗粒，而冰晶的大小和形状直接影响后续 作者简介：夏鹏，(1979一)．男，硕士。!E2QQ§鲣』!!：!塑 的干燥速率；另一方面，冰晶大小形状各异，导致 干燥之后形成的孔隙大小也各异，最终，同样的一 批冻干品的质量良莠不齐。而退火这个操作可以很 好地改变这种不一致性拉1。 退火是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却 终温加热到低于其熔点的某～特定温度，并保持一 段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷 却终温的过程。如图1所示，虚线之间的过程即是 退火过程： 文献的理论分析叫1表明，在干燥步骤之前引入 退火操作有以下几个作用： (1)退火能够改变冰晶形态和大小分布； (2)退火能够强化结晶： (3)退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻璃化 转变温度T。。 (3)退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻璃化 163 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 e 图1退火曲线 转变温度Tg。 2退火操作对一次干燥的影响 在本实验中，传热方式主要为底部冻结层导 热，传质控制哺1问题常常发生，也即水蒸气扩散阻 力决定着干燥过程是否顺利进行。此时，退火过 程对整个冻干过程就能起很大的作用。由于退火 过程能够使冰晶颗粒尺寸变大，使水蒸气升华后 留下的孔径变大，阻力变小，从而提高一次干燥 速率，缓解了传质控制问题。下面针对影响退火 效果的几个因素进行了实验研究，以期对冻干工 艺进行优化。 2．1装料形式对退火效果的影晌 比较退火后一次干燥速率和未退火时的一次 干燥速率，发现物料的装料形式不一样，退火后 一次干燥速率的改善程度也不一样。 在实验中，配置10％的蔗糖溶液，用5ml注 射用玻璃瓶装液，退火温度为一20℃，退火时间是 一小时，干燥时，保持隔板