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已上市中药变更研究技术指导原则 第二稿（讨论稿） 已上市中药变更研究技术指导原则目录 一、概述……………………………………………………………… 3 二、已上市中药变更研究的基本原则及要求……………………… 4 三、变更药品规格和/或包装规格……………………………………6 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料………………………… 8 五、改变影响药品质量的生产工艺…………………………………11 六、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………14 七、变更药品的包装材料和容器……………………………………15 八、变更药品生产场地………………………………………………19 参考文献……………………………………………………………… 著者 …………………………………………………………………  已上市中药变更研究技术指导原则 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药（指中成药，下同）有关变更的研究。已上市中药变更是指对已获准上市中药提出的涉及原辅料、工艺、规格、包装、生产场地、有效期等的变化。这些变化是否影响药品的安全性、有效性及其质量可控性，需要针对拟发生的变化开展相应的研究验证工作。申请人应当评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监管部门提出补充申请。 由于申请变更的情况非常复杂，本指导原则目前主要涉及以下变更研究：变更药品规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺、变更药品有效期和／或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他情况，宜根据变更的具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。 由于中药注射剂的特殊性，中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。 本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；II类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；III类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，需要进行全面的研究工作证明其变更对药品的质量没有产生负面影响。类别划分的目的是为了帮助申请人理清研究思路和技术要求，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果，必要时应该按照较高的要求确定类别。 对于处方中含有毒性药材药品的变更，应考虑变更对药品安全性的影响，并按照相关规定进行研究。 本指导原则仅从技术评价角度阐述申请人应考虑组织的相关研究验证工作或提供的资料。必要时，申请人尚应根据产品的特性开展进一步研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的技术指导原则。 二、已上市中药变更研究的基本原则及要求 （一）“必要、科学、合理”原则 已上市中药变更应体现其变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更产品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。 由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、变更的程度、变更的必要性应当清楚，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，对变更对药品质量的影响进行全面评估。 申请人应当充分说明变更的理由，对变更前后药品的质量、有效性、安全性进行充分评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。 （二）“安全、有效及质量可控”原则 已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，包括对药品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性及稳定性等方面的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、药物的性质，及变更对药品影响程度等综合考虑确定。 对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，加强研究、评估和系统管理。某个环节的管理疏漏或缺失，可能对药品的安全、有效及质量控制产生负面影响。如果变更对药品的影响仅通过体外研究尚无法准确判定，需要进行生物学方面研究，以保证药品的安全、有效及质量可控。 （三）研究用样品 已上市中药变更发生在药品获准上市后，其研究验证应采用中试以上规模样品。变更前后药品质量比较研究一般采用变更前 3批