北医李睿医考：药物性肝损伤诊治指南探讨.docx

背景药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。美国于 2003 年创立了 DILI 协作网络（DILIN），2004 年启动了 DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS）。2012 年发布了 LiverTox 网站（），2014 年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型 DILI（IDILI）的临床指南。我国于 2014 年发布了中国 HepaTox 网站（）。LiverTox 和 HepaTox 网站分别记录了近 700 种和 400 余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的 DILI 相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对 DILI 的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型 DILI（intrinsic DILI，InDILI）和 IDILI 的防治。根据循证医学原则，对涉及 DILI 临床诊治的部分提出了相关建议。随着 DILI 研究新证据的确认，指南将适时更新。本指南采用 GRADE 系统对推荐意见的级别（见表 1）和循证医学证据的质量（见表 2）进行评估。在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。流行病学1. 发病率和流行趋势在发达国家，DILI 发病率估计介于 1/100000～20/100000 或更低。2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100000，2013 年冰岛报道 DILI 年发病率约为 19.1/100000。我国目前报道的 DILI 发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性 DILI 约占急性肝损伤住院比例的 20%；由于缺乏面向普通人群的大规模 DILI 流行病学数据，故尚不清楚 DILI 在人群中的确切发病率。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用 TCM-NM-HP-DS 等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和 DILI 的认知尚不够，因此 DILI 发病率有逐年升高趋势。又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR 报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等，使得 DILI 的种类和发病率也可能存在地区差异。2. 引起 DILI 的药物已知全球有 1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和 TCM-NM-HP-DS 等 。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，详细信息参见 LiverTox 和 HepaTox 网站。在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致 DILI 的常见原因。其中，对乙酰氨基酚（APAP）是引起 ALF 最主要的原因。TCM-NM-HP-DS 或 HDS 作为 DILI 的病因在全球越来越受到重视。2013 年冰岛一项前瞻性研究表明该国 HDS 占 DILI 病因的 16%，美国 DILIN 数据显示 HDS 占 DILI 病因的 20% 以上。国内有报道相关药物涉及 TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。国内报道较多的与肝损伤相关的 TCM-NM-HP-DS 有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。我国中成药被要求按照《药品注册管理办法》完成药学、药理、毒理和临床研究，经严格评审合格后方可批准上市。《药典》规定，除药食两用的饮片外，中药饮片均按照处