特殊人群的药物治疗讲解.ppt

孕妇用药著名的“反应停”事件 20世纪60年代，著名的“反应停”事件，动物无致死量， “无毒性”镇静剂，1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应，1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例。 “反应停”事件与“海豹肢”畸形 “反应停”事件始末 1957年德国公司作为镇静催眠剂上市； “反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨； 美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请； 负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯·凯尔西； 她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显； 凯尔西坚持要有更多的研究数据； 梅里尔公司的不满； 澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。 从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回； 梅里尔公司也撤回了申请； 研发“反应停”的德国公司被迫倒闭； 肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。 弗兰西斯·凯尔西 一、药物动力学 1.孕妇的药物动力学 （1）药物的口服消化与吸收： 胎盘分泌绒毛促性腺激素 怀孕 抑制胃酸分泌 消化酶活性降低 药物在胃肠停留时间延长 对药物的口服吸收更慢而且更安全 消化功能减弱 恶心、呕吐、食欲下降、喜酸 （2）注射药物吸收： 血液量大大增加 妊娠晚期 下肢静脉血液回流不畅 影响药物经皮下或肌内注射的吸收 胎儿和增大的子宫压迫盆腔静脉和髂静脉 如需快速起效者应静脉注射 （3）药物分布： 血容量增加，最高可增加50% 孕妇 血浆药物被稀释 需提高药物需要量 （4）药物与蛋白结合： 血容量增加 孕妇 单位体积血清蛋白含量降低 低血清蛋白血症 结合型药物减少 血内游离药物增多 到组织和胎盘的药物增加 对于蛋白结合率高的药物而言：妊娠期用药效率增加 如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松等游离型药物增加 （5）药物代谢： 妊娠影响药物代谢复杂，不同的药物可能产生不同结果，如代谢增加、降低或不变 （6）药物的排出： 肾血流量增加25-50% 孕妇 药物从肾脏的排泄加速 肾小球滤过虑增加50% 2.胎盘与药物转运 （1）转运部位：几乎所有药物都能透过胎盘，转运到胎儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位在胎盘的血管合体膜（VEM）。 胎盘绒毛面积成正比 药物交换的速度 药物转运加速 胎盘厚度 成反比 妊娠晚期 VEM厚度为早期1/10 绒毛面积约为中期12倍 （2）影响因素： 分子量小 血浆蛋白 结合率低 非离子化 程度高 脂溶度高 容易透过胎盘 2. 胎盘与药物转运 非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）。 （1）药物吸收： 3、胎儿药理特点 主要通过胎盘 其次吞咽羊水（5-70ml/小时） 皮肤吸收 （2）药物分布： 正常时 药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致 缺氧时 分布于血流量大的脑和肝脏 主要分布于脑 （3）药物代谢和排泄： 肾脏发育不完全 对药物解毒能力低 通过胎盘 经母体排泄和解毒药物 肝药物酶系统发育不完全 排泄缓慢 易蓄积中毒 易中毒 胎儿 二. 药物的不良影响 （1）药物的性质： 脂溶性高 易透过胎盘 离子化程度高 不易透过胎盘 分子量小 易透过胎盘 （2）药物的剂量： 剂量大 重复使用 持续时间长 造成胎儿损害，甚至死亡 （3）药物的亲和性：由于遗传异质的存在，人与人之间，人与动物之间的药物亲和性可能存在很大差异。 如“反应停”事件，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍； （4）用药时胎龄： 受精后2周内 全或无 胚胎早期死亡、流产 不受影响、继续发育 受精后3-8周内 致畸高度敏感期 形态异常，形成畸形 9周以后 功能完善期 生长受限、低体重和功能行为异常 三、 妊娠期用药原则 （1）生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末次月经及是否怀孕； （2）用药需有明确适应症，如非必要，尽量不用； （3）明确妊娠周数，最好能在妊娠足4个月后开始用药； （4）杜绝孕妇自服药； （5）孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿安全的药物，根据FDA分级ABCDX级； （6）尽量避免使用新药 （7）早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠 FDA 将药品安全性分类： A ：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎儿的伤害极小。 分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。 B：在动