LogP,LogD对机化合物的QSAR的研究LogP,LogD对有机化合物的QSAR的研究.doc

LogP,LogD对有机化合物的QSAR的研究 摘要：自从20世纪60年代QSAR/QSPR研究兴起以来, 人们研究有机化合物的脂水分配系数和溶解度的计算方法已经有近半个世纪. 目前存在众多方法用于计算有机化合物的脂水分配系数和溶解度. 相对而言, 脂水分配系数的计算方法更为成熟一些, 应用范围更广, 效果也更好. 关键词： 脂水分配系数; logP/logD; QSAR 基本概念 1.1 脂水分配系数的定义 有机化合物的脂水分配系数(P)通常是指化合物在正辛醇和水两相间的分配系数, 以其对数值来表示其大小，标记为 其中Coct 和Cw分别为化合物在正辛醇和水两相间达到平衡时的浓度. logP在许多QSAR研究中都是用于衡量有机化合物疏水性的重要参数. 当今各大制药公司都已经将logP列为活性化合物必测的标 准参数之一. 通常P给出的是中性化合物在两相间的分配系数. 对于可电离的化合物, 情况则变得相当复杂, 这时使用分配率D(distributionrate)来表示溶质在两相间总的分配系数. 例如, 对于可电离的溶质HA可有: 其中[HA], [A-]分别代表溶质的中性状态和离子状态的浓度. D是与溶质的酸碱解离常数pKa 以及溶液的pH值相关的参数. 假设溶质HA是仅在水相电离的一元酸, 则有: 然而, 如果溶质分子含有不止一个电离中心而且在正辛醇相中也是可以电离的, 此时溶质在溶液中的存在形式就变得相当复杂, 像公式(4)这样的简单关系就已经不再成立. 对于含多个可电离基团的复杂溶质分子, D的具体表达式可描述为: 这里表示溶质在溶液中的第i 种离子形式, 根据电离平衡关系, 其在两相间的浓度与溶液pH值以及可电离基团的pKa 都密切相关. 1.2、QSAR研究的兴起 有机化合物的定量结构一活性相关(Quantitative Structure—Activity Relationship)最初是作为定量药物设计的一个研究分支领域而发展起来的。早在l9世纪，人们对化学结构有了初步口识后，就有人设法建立化合物的生物活性与结构的关系。后来发现，当时归纳的所谓通用规则并不存在。到了20世纪初，人们普遍认为化合物的生物效应主要取决于它们的物理性质，如溶解度、表面张力、分配系数等 Hansch（1962)和Free—Wilson( 1964)运用统计方法并借助计算机建立起结构——活性关系表达式标志着QSAR时代的开始，从此成为一个相当活跃的前沿领域。 QSAR之所以有如此令人振奋的发展，一方面是化学品评价的需要。据美国化学文摘(CA)统计，化学物质已达近千万种．而且已有约十万种化学物质进入了人类环境。那么这些进入人类环境的化学物质中，哪些对环境中的生物和人类有危害，危害的程度如何．怎样控制和减少危害 都需要对这些化学物质进行理化性质和生物活性实验。但是，据估计仅每个化学物质的急性皮肤毒性、双周吸入毒性和二年饮食毒性三个指标的测试费用即达2900―5000万美元。所以，要对所有化合物进行毒理学、生态学的全面测试，财力上不可能，人力上也无法傲到。必须找到一种行之有效的方法进行定量计算或近似估计，QSAR则可做到这一点。 现有主要的logP计算方法简介 脂水分配系数的概念最早是由Hansch和Fujita提出的, 同时他们也发展出了第一种logP计算方法. 随后Rekker等提出了第一种片段加合法模型. Broto 等进一步完善了Rekker模型中的片段划分策略, 发展出第一种原子加合法模型. 一直以来研究者们对改进和发展新的logP预测方法有着浓厚的兴趣, 更多的logP预测模型相继出现, 方法的准确度也不断提高. 现有的logP预测方法主要可以分成两大类: 片段加合法和基于描述符的方法. 2.1 片段加合法 在过去几十年里, 许多基于片段加合法的logP计算模型相继被提出, 有些还实现了商业化. 目前国际上比较流行的此类方法主要有:，，，，，，，以及各种方法的基本信息总结于表2中. 这些方法的主要区别在于片段划分规则以及矫正项的设计. 2.1.1 CLOGP CLOGP是由Hansch和Leo最早发展起来的一种预测化合物logP的模型, 也是目前应用最广泛的logP预测方法之一. 在CLOGP模型中最基本片段的贡献值是由一些具有logP精确实验值的简单化合物(如甲烷等)推导而来的. 然后其余片段的贡献值在前面的基础上由复杂化合物的logP实验数据推导而来. 最值得注意的是此方法在定义片段的规则中使用了“孤立碳原子”的概念. 这里一个孤立碳原子是指不与杂原子相连的碳原子, 或者与杂原子相连, 但是不是通过双键或叁键相连的碳原子. 在较早期的CLOGP