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SUMO-1与PML-NBs-上海交通大学医学院精品课程
SUMO-1与PML-NBs
茆臻贞 李稻
上海交通大学医学院 病理生理学教研室 05级硕士
摘要:SUMO-1作为一个修饰因子,主要作用是翻译后的调控,对基因表达及基因组的稳定性具有意义。SUMO-1可共价修饰PML蛋白,是后者定位到NB的前提。SUMO-1修饰的PML-NBs能够进一步招募其他蛋白质,从而调节其功能,其中SUMO可以作为PML/p53通路中的一种调节蛋白。当PML作为转录催化因子与p53结合时,会抑制肿瘤细胞生长,并激活p53的促凋亡活性。另外,GFP-SUMO-1的过表达能阻止PML-NB的微结构形成,其原因是从PML修饰中转变成了SUMOylation形式,从而SUMO-1在调节PML核体的完整性上起了重要作用。本文主要综述了SUMO-1与PML及PML-NBs的关系。
关键词:SUMO-1 PML PML-NBs
近年来关于SUMO 家族中的SUMO-1的修饰、调控功能的研究很多,其中对于它在参与PML的翻译和修饰过程以及介导PML在细胞内定位的机制已经比较清楚了。然而SUMO-1对PML-NB(或POD)的功能和关系尚不清楚,为此人们就这个问题进行了一系列的实验研究。一旦SUMO-1与PML-NB关系以及PML-NB的功能被研究清楚后,必将对某些癌症的治疗起到一定推动作用。
一、SUMO-1修饰与生物学效应
SUMO-1 (small ubiquitin-related modifier 1)为101个氨基酸组成的多肽,人SUMO-1与泛素的氨基酸序列有48%同源性,同源序列位点为22~97。目前已知,哺乳动物的SUMO家族成员有:SUMO- l、SUMO-2、SUMO-3和SUMO-4。SUMO-1具有家族成员共同特性:C端均有一个向外伸展的突出端;但不同SUMO家族成员突出端的氨基酸序列是不同的,而泛素则没有这一突出端[1]。
SUMO-1修饰调节过程可分为:成熟,激活,缀合,连接这四个主要步骤。SUMO-1的修饰调节需要3个关键酶:活化酶(E1)、结合酶(E2)、连接酶(E3)的参与。①成熟阶段:在类泛素蛋白底物结合酶(Ulp)作用下,SUMO-1前体蛋白暴露出C端的Gly,由此前体蛋白向成熟蛋白转变,这也是SUMO-1修饰调节的必经之路。②激活阶段:由Aos1和Uba2构成的异源二聚体E1,通过消耗ATP,与SUMO-1的C端Gly以非共价键形成腺苷酸化的SUMO-1中间体(在中间体内SUMO-1与Uba2的活性Cys残基形成硫酯键而被活化)。③缀合阶段:活化的SUMO-1分子从E1的Uba2亚单位转移到E2的Ubc9上, Ubc9(ubiquitin-conjugating enzyme 9)的活性位点Cys93残基借助硫酯键相连形成SUMO-Ubc9(Ubc9是一种核蛋白,它既可定位于核孔复合物(NPC)胞浆侧,也可定位于核质侧)。④连接阶段: SUMO-1的Gly在E3作用下,与靶蛋白Lys残基的ε-氨基通过异肽键结合。E3的作用是促进SUMO-1与靶蛋白的特异性结合[1]。
SUMO-1在经过由三个酶的修饰后,与靶蛋白共价连接,并参与蛋白质与蛋白质之间的相互作用,调控靶蛋白在细胞内的分布。其主要机制是通过阻碍泛素对靶蛋白的共价修饰,提高靶蛋白的稳定性。此外,SUMO-1还参与DNA的复制修复以及转录调控过程[2]。
二、PML蛋白和PML-NBs
PML-NBs(Promyelocytic Leukemia nuclear bodies)首先被描述在一系列急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)的研究中,由于染色体易位,PML基因与RARα(retinoic acid receptor α )基因共价融和在t(15:17)上而成为PML-RARα复合体,从而提出了PML-NBs的概念[3]。
PML属于一个庞大的蛋白质家族。PML的氨基酸序列中含有一个“环指”结构,并有两个富半胱氨酸区(称为B-box结构)和一个卷曲螺旋结构域(coiled-coil domain)总称RBCC或TRIM 结构域(TRlpartite motif)[4、5]。这样氨基酸序列结构提示,PML和PML-NB在控制基因组的稳定和DNA修复方面有着一定的联系。PML蛋白有3个Lys残基为SUMO修饰的位点,SUMO-PML复合体可调控多种蛋白,如转录抑制因子(Daxx:death domain associated protein)、促进p53蛋白进入NBs,抑制Daxx生成或增强p53的转录活性等。另外,PML蛋白还被认为能为NBs结构募集其它蛋白,以维持NBs结构的稳定[6]。
研究表明,APL中PML蛋白与NBs有着密切的联系,因为
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