抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展讲述.ppt

首都医科大学附属北京天坛医院 抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展 赵志刚 1022zzg@ 010【动脉粥样硬化的定义】 动脉粥样硬化(Atherosclerosis,简称AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂)，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。 【动脉粥样硬化的Ⅳ期】 Ⅰ期: 动脉内膜黄色条纹。 Ⅱ期: 条纹增大，变软形成斑块 Ⅲ期: 斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层 Ⅳ期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成 【血脂组成成分】 血脂 中性脂肪 类脂 甘油三酯 胆固醇 磷脂、糖脂、固醇、类固醇 参与能量代谢 参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸 0.95 1.006 1.02 1.10 1.15 1.20 20 40 60 80 500 直径 (nm) 5 10 VLDL HDL2 乳糜 微粒 LDL HDL3 CM IDL Ap(a) CM残粒 密度 (g/ml) 【脂蛋白的大小及分类】 【高脂蛋白血症分型】 易发胰腺炎 ↓→ ↑ ↑↑ ↑↑ ↑ 奶油上层下层混浊 V 易发冠心病 → ↑↑ → ↑↑ ↑→ 混浊 IV 易发冠心病 ↓ ↑ ↑ ↑↑ ↑↑ 奶油上层下层混浊 III 易发冠心病 ↑ ↑ → ↑↑ ↑↑ 透明 IIb 易发冠心病 ↑↑ → → → ↑↑ 透明 IIa 易发胰腺炎 ↓→ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑→ 奶油上层下层清 I 备注 LDL VLDL CM TG TC 血浆4℃过夜外观 表型 高脂蛋白血症分型(1970),WHO 【抗动脉粥样硬化药物分类 】 分类 影响脂质合成、代谢和清除的药 烟酸类及降低脂蛋白（a）药 苯氧芳酸类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HM-CoA）抑制剂 胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂 保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药 抗血小板与纤维蛋白原溶解药 中医药 【降脂药物的分类】 胆酸螯合剂类(树脂类) 烟酸及其衍生物类 苯氧芳酸类(贝特类) HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类) 多烯脂肪酸类(鱼油类) 丙丁酚类 中药 O H CH3 CH3 H3C H3C O HO Simvastatin H3C H O O H CH3 H H3C HO OH HO Pravastatin COONa H H H3C O O H CH3 H H3C H3C HO Lovastatin H H3C H N O*Na+ CH3 CH3 Fluvastatin Cerivastatin N NHC CH3OCH2 CH3 Lennernas H et al. Clin Pharmacokinet 1997;32:403–423. Atorvastatin O CH3 CH3 OH OH O O O F F OH OH O CH3 F OH OH O*Na++ O CH3 CH3 N O* Ca++ O O 【他汀类】 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMG-CoA MVA 鲨烯 HMG-CoA还原酶 胆固醇 STATINS 【他汀类】 【有前景的治疗药物 】 抗氧化剂 胆固醇合成抑制剂 ACEI 钙拮抗剂 二十碳五烯酸和其他降血脂药 过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂 糜酶抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂 抗炎症性药物 冠状动脉平滑肌增生抑制剂 极低密度脂蛋白产生抑制剂 血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂 白细胞介素 第三代β受体阻滞剂 影响动脉粥样硬化性活性因子的利用 一氧化氮（NO）供体类药物 反义寡脱氧核苷酸 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂 基因治疗 巨噬细胞克隆刺激因子 促进侧支血管生成因子 HDL受体B族Ⅰ型清道夫受体 提高红细胞免疫功能的药物 【抗氧化剂介绍】 作用机制:活性氧参与的病理性损伤包括各种炎症、脂质过氧化、衰老等。活性氧除可直接损伤血管内皮细胞、平滑肌细胞和血细胞，影响NO的保护作用，引起脂质过氧化等病理损伤外，还可通过氧化修饰的脂类引起As的各种效应，因此抗氧化剂的应用有重要意义。 代表药物:丙丁酚(普罗布考)（降血脂作用较弱）和泛硫乙胺（潘托新）是新型抗氧化剂，具有强抗氧化作用，阻止氧化LDL-C，改变HDL-C的组成和活性，增加载脂蛋白I的水平，有助于胆固醇的逆行转运，使动脉粥样硬化病变减轻。此外维生素C与维生素E、亚硒酸钠、银杏叶制剂及β胡罗卜素等都有抗氧化作用。其它一些新药正在开发中。 Back 多不饱和脂肪酸 氧化 LDL表层 ?O2- 捕捉 + 丙丁酚 联苯醌 氧化 分子重排断链 Kuzuya M,et al. Free R