抗组胺药的机制与应用讲述.pptx

抗组胺药的机制与应用 陈志强老师 张怡萱 2016.07.25 组胺 由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从L-组氨酸合成而来, 通过其4 种组胺受体(H1 、H2 、H3 和H4)产生效应，主要储存于肥大细胞中。 Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？ 组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。 现代药物与临床 Drugs Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展 组胺相关研究历史回顾 Modified from Simons FER. Antihistamines, Chapter 51, in Middletons Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 2003 1910 首次发现组胺 1937 合成第一个抗组胺药 1942 抗组胺药首次用于临床 1943 抗组胺药中枢系统不良反应首次报道 1955 阐明抗组胺药的抗变态反应作用 1981 第二代抗组胺药问世 1986 报道抗组胺药物的心血管不良反应 1991 H2受体克隆成功 1993 H1受体克隆成功 1998 H1 受体多态性阐述 1999 H3 受体克隆成功 2000 H4 受体克隆成功 组胺(HA) Ⅰ、组胺生化结构 Ⅱ、组胺的药理作用 Ⅲ、组胺受体类型 Ⅰ 、组胺生化结构 1、化学结构为β－乙胺基咪唑，分子量为111Dalton； 2、广泛存在于人体组织（皮肤、肺、胃粘膜、肝、 肌肉、 结缔组织 的肥大细胞和嗜碱性粒细胞）； 3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的脱羧作用而得； 4、新合成得HA主要与蛋白质结合，以无活性复合物形式储存于肥大细胞和碱性粒细胞中。 Ⅱ、组胺的药理作用 1、心血管系统 （1）心脏 激动心脏H1受体，减慢房室传导，增强心房肌收缩力；激动心脏H2受体，使心率加快，心室肌收缩力增强。 （2）血管 激动血管的H1和H2受体均可引起血管扩张。血压下降，血管通透性增加。 （3）血小板 血小板膜上存在H1和H2受体。激动H1受体，可激活磷脂酶A2,介导花生四烯酸释放，调节血小板内Ca2+水平，促进血小板聚集。激动H2受体，可增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。最终效应取决于二者功能平衡变化结果。 Ⅱ、组胺的药理作用 2、外分泌腺 胃酸、胃蛋白酶分泌亢进，唾液等其他外分泌增加； 3、平滑肌 刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏感性不同。①健康人支气管平滑肌对组胺不敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺的敏感性可增强100~1000倍，引起支气管收缩甚至痉挛，小剂量即可引起呼吸困难；②胃肠平滑肌收缩，大剂量可引起腹泻；③人子宫平滑肌对组胺不敏感，但孕妇发生变态反应时，可引起流产或早产。 H2受体引起舒张。 Ⅱ、组胺的药理作用 4、神经系统 刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛，这是荨麻疹和昆虫叮咬反应的主要原因； 刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚胺等介质，使血管收缩； 刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性促炎效应。 Ⅲ、组胺受体类型 1、H1受体（H1R） 主要分布于平滑肌和毛细血管壁，参与调节血管扩张、血管通透性、睡眠、记忆、血压、头痛、心动过速等。 ； 2、H2受体（H2R） 主要分布于消化道分泌腺，与消化性溃疡发生有关； 3、H3受体（H3R）主要分布于组胺能神经元表面, 参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的释放, 以及减轻皮肤瘙痒, 防止气道过度收缩等。 4、H4受体（H4R）主要分布于骨髓和外周造血细胞，主要是参与粒细胞的分化, 可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。 现代药物与临床 Drugs Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展 组胺受体的功能 N Engl J Med 2004;351:2203-17. H1 H2 H3 H4 分布 广泛，如神经细胞、气道和血管平滑肌细胞、内皮细胞、表皮细胞、中性粒细胞、嗜酸细胞、单核/巨噬细胞、DCs、Ｔ和B、肝细胞、软骨细胞 广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、心脏等 主要分布于组胺性神经元；嗜酸细胞、单核细胞、DCs 主要分布在于骨髓和外周造血细胞；中性粒细胞、嗜酸细胞、DCs、Ｔ 组胺受体在变态反应和炎症调节中的作用 （瘙痒、疼痛；血管扩张、血管壁通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多等）；增加组胺和其他介质的释放、增加细胞粘附分子表达；增加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化作用，增加抗原递呈细胞功能及B细胞活性；阻断体液免疫和IgE产生；诱导细胞免疫（