18基药叶酸片原研处方工艺分析.docVIP

1.概述 ? ??1941年，首次由Mitchell提取出叶酸。1945得到纯晶型形式叶酸。1960年，专家首次发现神经管缺陷与叶酸缺乏有关。90年代末，美国科学家意识到尽管食物和膳食中可以补充叶酸，可以吃一些富含叶酸的食物如菠菜、西红柿、胡萝卜，葡萄、猕猴桃、樱桃、胡桃，豆制品、腰果杏仁，大麦、小麦胚芽、糙米等，但是还不足以满足人的日常所需，当时美国实施叶酸强化计划。叶酸是一种水溶性的B族维生素，存在于小到病毒、细菌，大到人类的所有生命系统中，因最初是从菠菜叶中提取得到的，故称为叶酸。”叶酸在体内的总量仅5～6毫克，但几乎参与所有的生化代谢过程。计划受孕或正处于孕早期的准妈妈每天都要补充叶酸，一般会服用0.4mg叶酸片。 ? ?叶酸摄入量不足的孕妇，不仅会造成婴儿先天畸形，还会给自己带来危险。孕妇将会出现贫血症状，严重时还会导致贫血性心脏病、妊娠期高血压病、胎盘早剥、早产、流产和产褥感染等。从备孕前三个月到怀孕初期的三个月，这六个月是补充女性体内叶酸成分的重要时期，能对预防胎儿脑神经管畸形起到很好的作用。 ? ?适应症⑴各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血；⑵妊娠期、哺乳期妇女预防给药；⑶慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏. 蕴含叶酸成分的食物： 1、水果：橘子、草莓、樱桃、香蕉、柠檬、桃子、李、杏、杨梅、海棠、酸枣、山楂、石榴、葡萄、猕猴桃、梨、苹果等。 2、蔬菜：莴苣、菠菜、龙须菜、花椰菜、油菜、小白菜、青菜、扁豆、豆荚、西红柿、胡萝卜、南瓜、蘑菇等。 3、豆类坚果：黄豆、豆制品、核桃、腰果、栗子、杏仁、松子等。 4、动物：动物的肝脏、肾脏、禽肉及蛋类，如猪肝、牛肉、羊肉、鸡肉、蛋黄等。 5、谷物：全麦面粉、大麦、米糠、小麦胚芽、糙米等。 ? ? 国内叶酸片的规格为0.4mg和5mg，欧洲和日本规格为5mg，美国规格为1mg，欧美日等发达国家未检索到有0.4mg规格制剂。对于5mg规格，国内一致性评价的参比制剂建议选择英国上市的产品（规格为5mg）。不建议选择FDA的参比制剂（规格为1mg），因FDA上市叶酸片说明书中用法用量与国内5mg规格有差别，FDA上市叶酸片最大日剂量不超过1mg。对于0.4mg规格，国内主要用于预防，欧美日等发达国家未检索到该规格用于预防的产品，该规格的一致性评价建议，根据预防用量，合理增加规格进行一致性试验。 解离常数：pKa1 = 4.65 ? ?? ?? ?pKa2 = 6.75 ? ?? ?? ?pKa3 = 9.00 在各溶出介质中的溶解度（20℃）： pH1.2：1.6μg/ml?? pH5.0：3.0μg/ml pH6.8：719μg/ml?? 水：1.1μg/ml 高溶解性-低渗透性药物（BCSⅢ类），渗透是药物吸收的限速步骤，可能不具有好的体内外相关性，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。 2.上市情况 目前本品在美国上市规格为1mg。日本、欧盟上市规格为5mg。 ? ?国产叶酸片（Folic Acid Tablets）共38批准文号，规格为0.4mg、5mg。 无进口产品上市。 无进口本地化产品上市。 3.原研情况? ???美国1947年上市本品，商品名为FOLVITE，申请者为HIKMA公司。现已退市。FDA指定参比制剂为WATSON LABS 和AMNEAL PHARM公司的叶酸片,规格均为1mg。 日本有叶酸片上市，规格为5mg，但未指定参比制剂。 4.处方工艺分析 原研处方来源：?FDA，WATSON LABS公司的FOLIC ACID片 规格：1mg 辅料组成：：一水乳糖，微晶纤维素，羧甲淀粉钠和硬脂酸。 原研处方工艺分析：：因主药为叶酸，硬脂酸可能为稳定剂和润滑剂。应该为粉末直接压片工艺。 原研处方来源：?EMC，Wockhardt UK Ltd公司的FOLIC ACID片 规格：5mg 辅料组成：：乳糖，淀粉，阿拉伯胶、硬脂酸和硬脂酸镁。 原研处方工艺分析：：阿拉伯胶为粘合剂，可能为湿法或一步制粒压片。硬脂酸为稳定剂，硬脂酸镁用量宜少，用量过大，可能对叶酸的稳定性有影响。 国产每片含叶酸0.4毫克。辅料为：淀粉、乳糖、硬脂酸镁