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促胰岛素分泌类降糖药物的研究进展 陈震 合肥市第三人民医院 摘要：糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的综合征。近年来，治疗糖尿病药物日新月异，其中促胰岛素分泌剂发展迅速，现对此类药物作一介绍。 关键词：糖尿病；促胰岛素分泌剂；肠促胰岛素；二肽基肽酶4抑制剂 糖尿病(diabotes mellitus, DM)是一组以长期血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢疾病群, 是由遗传因素与环境因素共同作用引起的一种慢性高血糖态。随着病程的延长，DM可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、血管等组织的慢性进行性病变[1]，引起功能缺陷及衰竭。据杨文英教授调查结果[2]显示：我国20岁以上的成年人中，有9240万成人患有糖尿病。随着生物技术的不断发展，各种治疗DM的药物陆续问世，很大程度上改善了糖尿病患者的症状，提高了生活质量。主要包括：胰岛素、胰岛素增敏剂、促胰岛素分泌剂及其他降糖药物。其中促胰岛素分泌剂是一类很重要的药物，对2型DM疗效确切，尤其近几年更是蓬勃发展，其作用机制是促进内源性胰岛素分泌增加，从而降低血糖。主要包括：磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、肠促胰岛素、二肽基肽酶4抑制剂等。 1.磺酰脲类　 磺酰脲类药物适用于饮食和运动仍不能获得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖较高者，以及体重较轻或正常者。本类药物能选择性作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌。还能增强外源性胰岛素的降血糖作用，加强胰岛素的受体后作用，而糖耐量的改善可导致血浆胰岛素的浓度降低，其结果将使胰岛素受体数目增加进而导致胰岛素的敏感性增高。副作用中低血糖症最常见也最危险，有体重增加的可能。消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、神经系统反应较少见。 磺酰脲类现已发展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等。其中醋酸己脲有促进肾排泄尿酸作用，适用于糖尿病伴有痛风的患者。第二代有：格列苯脲( glibenclamide)、格列吡嗪 (glipizide)、格列齐持 (gliclazide)、格列波脲 (glizbornuride)和格列喹酮 (gliquidone)。第二代较第一代作用强、不良反应小且症状轻微，其降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。其中格列苯脲易发生低血糖反应，应从小剂量开始使用。格列喹酮适用于轻、中度肾功能减退的糖尿病患者。格列齐持既可治疗糖尿病代谢紊乱，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能，适用于伴有肥胖症者或血管病变的糖尿病患者[3]。第三代磺酰脲类药物以格列美脲(glimepiride)为代表。使用方便，只需每天口服一次[4,5]。它克服了前两代的缺点，作用维持时间较长(8～10h)，与受体结合及离解的速度快，导致低血糖的可能性减小。 2.非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 本类药物与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用。其餐后降血糖作用较快。本类药物有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）等。副作用中低血糖症较常见，但反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡萄糖。 3.肠促胰岛素 近年来对肠促胰岛素及其类似物（Glucagon-like peptide，GLP-1）相关研究为DM治疗开辟了一片新天地。它能增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素不适当地升高，减缓胃排空。且只在血糖水平较高的时候才刺激胰岛素的分泌，并恢复2型糖尿病患者丧失的l相胰岛素分泌反应，因此出现低血糖不良反应的几率极低。被称为“智能化的降糖药”。无论是1型还是2型糖尿病患者，随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展，β细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。1型糖尿病患者可能出现99%的β细胞缺失，2型糖尿病患者的β细胞缺失率也能达65%。目前，在临床研究[6,7]中已经证实GLP-1对β细胞有直接影响，它可以增加β细胞数量，增强β细胞功能，增加β细胞葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，降低胰岛素原/胰岛素比率，并增加1相胰岛素分泌等。肠促胰素GLP-1已经成为最有潜力的一种直接保护β细胞功能并增加β细胞数量的药物。它包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）、 Taspoglutide、Albiglutide等。 3.1艾塞那肽 1992年，Dr.John Eng首次从一种名为Gila monster 的有毒蜥蜴唾液中发现了exendin-4（肠促胰岛素类似物），其有53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1同