药物代谢反应.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Bioavailability：生物利用度 Bile duct：胆管 Duodenum：十二指肠 Jejunum：空肠 Colon：结肠 Ileum：回肠 Intestinal membrane：肠细胞膜 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 苯妥英（phenytoin）： 保泰松（phenylbutazone）： 性状：片剂、胶囊。 　　功能主治：用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风。常需连续给药或与其他药交互配合使用。用于丝虫病急性淋巴管炎。 * * * 地沟油的最大毒源 * 炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。 * * * * * 谷胱甘肽结合 硫酸酯化结合 葡萄糖醛酸的结合 2 4 1 氨基酸的结合 3 氨基酸的结合 3 5 6 甲基化结合 乙酰化结合 一 葡萄糖醛酸的结合（glucuronic acid conjugation） 和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa 3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸-?-D-葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以?-糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以β-糖苷键结合。结合反应是亲核性取代反应。 UDPGA 葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。 对乙酰氨基酚 布洛芬 对氨基水杨酸 O-葡萄糖醛酸苷化反应和O-硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。 对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡（morphine）有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-O-糖苷物，是弱的阿片样拮抗剂；生成6-O-糖苷物，则是较强的阿片样激动剂。 morphine 参与N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。此外，吡啶氮及具有1~2个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺地索辛（sulfadimethoxine）经结合反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 sulfadimethoxine sulfinpyrazone 二 硫酸酯化结合（sulfate conjugation） 药物及代谢物可通过硫酸酯结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。 硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。 PAPS 参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基 acetaminophen salbutamol 酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。 酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和3~9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚（acetaminophen）即是如此。 羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于N—O键