格列汀药物与列格列汀特点2015.9讲述.pptx

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格列汀药物与列格列汀特点2015.9讲述

格列汀类药物与列格列汀特点 黄仲义 2015.10 抗糖尿病药物进展与基本特征 上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代,上世纪20年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元 近一百年来,糖尿病治疗药物迅速发展,基本可归纳为4大方法 替代治疗:各种胰岛素类 补充治疗:各种促必剂问世与应用 增敏治疗:包括双肽类及噻唑烷酮类 靶向治疗:格列汀类与格列欣类问世与临床应用 2型糖尿病病因 β细胞反馈调节葡萄糖稳态 不同状态下胰岛β细胞和胰岛素敏感组织之间的反馈环 Kahn SE, et al. Lancet.?2014 Mar 22;383(9922):1068-83.? 胰岛素敏感 胰岛素反应 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 胰岛素反应增强 胰岛素反应减弱 胰岛 脂肪组织 肝 肌肉 基于糖尿病病因开发的新药 朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-2 Grunberger G. The need for better insulin therapy. Diabetes Obes Metab.?2013 Mar;15 Suppl 1:1-5.? 1920 2015 基于肠促胰素治疗药物的两种机制 DPP-4抑制剂 DPP-4分解GLP-1和 GIP GLP-1类似物 激活GLP-1和GIP 胰腺 β细胞 α细胞 肝 葡萄糖 Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913. Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S. 引 言 格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。 现临床应用品种如下: 西格列汀(2006) 维格列汀(2007) 沙格列汀(2009) 阿格列汀(2010) 利格列汀(2011) 西格列汀1 美国:批准上市(2006年) 欧洲:批准上市(2007年) 日本:批准上市(2009年) 中国:批准上市(2010年) 维格列汀2 美国:未获批准 欧洲:批准上市(2007年) 日本:批准上市(2010年) 中国:批准上市(2011年) 沙格列汀4 美国:批准上市(2009年) 欧洲:批准上市(2009年) 中国:批准上市(2011年) 利格列汀5 阿格列汀3 美国:提交申请(2009年) 日本:批准上市(2010年) (一)DPP-4抑制剂的分子结构 已上市的DPP-4抑制剂 2011年8月欧洲获批 2011年5月美国获批 2013年3月中国获批 已上市五种格列汀分子结构 已上市五种格列汀骨架比较 一、氨基酰类(拟肽类) 2、β-氨基酰类 二、尿嘧啶类(非拟肽类) 维格列汀 沙格列汀 西格列汀 利格列汀 阿格列汀 1、α-氨基酰类 Source: US prescribing information 每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点 药动学特点差异 化学结构与抑制机制 五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂,且对DPP-4均有高亲和力,抑制常数均在nanomolar级 但不同结构具有不同结合方式 西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合 维格列汀、沙格列汀为二步过程,形成可逆共价酶-抑制剂复合物 慢速抑制剂结合 慢速抑制剂介离 使酶活性和非活性间有一缓慢平衡,此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4长效作用 Diabetes,Obesily and metabolism, 13; 7-18, 2011 12 DPP-4抑制剂具有不同的结合模式 1. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. 2. J Med Chem.2007; 50; 2297-2300. 维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合 Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914. Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6. 能够提供 共价键的部位 与Ser630 发生共价结合 “包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4,DPP-8以及DPP-9中高度同源, 与Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差“ 西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀 选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数 >2600 <100 <100 14000 >10000 选择性抑制DPP4超过FAP的倍数 >5550 >300 >14000 >14000 100 选择性抑制DPP4超过DPP2的倍数 >5550 >100000 >50000 >14000 >100000 DPP-

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