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格列汀药物与列格列汀特点2015.9讲述
格列汀类药物与列格列汀特点
黄仲义
2015.10
抗糖尿病药物进展与基本特征
上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代,上世纪20年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元
近一百年来,糖尿病治疗药物迅速发展,基本可归纳为4大方法
替代治疗:各种胰岛素类
补充治疗:各种促必剂问世与应用
增敏治疗:包括双肽类及噻唑烷酮类
靶向治疗:格列汀类与格列欣类问世与临床应用
2型糖尿病病因
β细胞反馈调节葡萄糖稳态
不同状态下胰岛β细胞和胰岛素敏感组织之间的反馈环
Kahn SE, et al. Lancet.?2014 Mar 22;383(9922):1068-83.?
胰岛素敏感
胰岛素反应
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗
胰岛素反应增强
胰岛素反应减弱
胰岛
脂肪组织
肝
肌肉
基于糖尿病病因开发的新药
朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-2
Grunberger G. The need for better insulin therapy. Diabetes Obes Metab.?2013 Mar;15 Suppl 1:1-5.?
1920
2015
基于肠促胰素治疗药物的两种机制
DPP-4抑制剂
DPP-4分解GLP-1和 GIP
GLP-1类似物
激活GLP-1和GIP
胰腺
β细胞
α细胞
肝
葡萄糖
Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913.
Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S.
引 言
格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。
现临床应用品种如下:
西格列汀(2006)
维格列汀(2007)
沙格列汀(2009)
阿格列汀(2010)
利格列汀(2011)
西格列汀1
美国:批准上市(2006年)
欧洲:批准上市(2007年)
日本:批准上市(2009年)
中国:批准上市(2010年)
维格列汀2
美国:未获批准
欧洲:批准上市(2007年)
日本:批准上市(2010年)
中国:批准上市(2011年)
沙格列汀4
美国:批准上市(2009年)
欧洲:批准上市(2009年)
中国:批准上市(2011年)
利格列汀5
阿格列汀3
美国:提交申请(2009年)
日本:批准上市(2010年)
(一)DPP-4抑制剂的分子结构已上市的DPP-4抑制剂
2011年8月欧洲获批
2011年5月美国获批
2013年3月中国获批
已上市五种格列汀分子结构
已上市五种格列汀骨架比较
一、氨基酰类(拟肽类)
2、β-氨基酰类
二、尿嘧啶类(非拟肽类)
维格列汀
沙格列汀
西格列汀
利格列汀
阿格列汀
1、α-氨基酰类
Source: US prescribing information
每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点
药动学特点差异
化学结构与抑制机制
五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂,且对DPP-4均有高亲和力,抑制常数均在nanomolar级
但不同结构具有不同结合方式
西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合
维格列汀、沙格列汀为二步过程,形成可逆共价酶-抑制剂复合物
慢速抑制剂结合
慢速抑制剂介离
使酶活性和非活性间有一缓慢平衡,此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4长效作用
Diabetes,Obesily and metabolism, 13; 7-18, 2011
12
DPP-4抑制剂具有不同的结合模式
1. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
2. J Med Chem.2007; 50; 2297-2300.
维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合
Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914.
Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6.
能够提供
共价键的部位
与Ser630
发生共价结合
“包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4,DPP-8以及DPP-9中高度同源,
与Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差“
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
利格列汀
选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数
>2600
<100
<100
14000
>10000
选择性抑制DPP4超过FAP的倍数
>5550
>300
>14000
>14000
100
选择性抑制DPP4超过DPP2的倍数
>5550
>100000
>50000
>14000
>100000
DPP-
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