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乳腺癌精准医疗之路综述
是毒? 是药? 值得思考? 1.肿瘤药物带来的副作用 2.个体化差异,可能无效(原发性耐药) 3.继发性耐药 4. 成本差距 同癌异治与异癌同治 通路 基因 突变类型 频率(%) FDA clinical Growth factor receptors ERBB2 扩增/激活 18 曲妥珠单抗,T-DM1, 帕妥珠单抗,拉帕替尼 来那替尼 PI3K/AKT/MTOR PIK3CA 激活/扩增 26 依维莫司 NVP-BEZ235,Buparlisib,alpelisib PTEN 缺失 7 依维莫司 NVP-BEZ235, AZD8186 AKT1 激活/扩增 4 - AKT inhibitor(MK-2206, Ipatasertib) PIK3R1 突变 1-5 依维莫司 INPP4B 缺失 1-5 依维莫司 AKT inhibitor(MK-2206, Ipatasertib) RPS6K1 扩增 3.8-12.5 依维莫司 Cell cycle CDKN2A 缺失 5 帕博西林 LEE011,LY2835219 RB1 野生型 5-10 帕博西林 LEE011,LY2835220 CCND1 扩增 10-20 帕博西林 LEE011,LY2835219 CDK4 扩增 1-5 帕博西林 LEE011,LY2835219 ER signalling ESR1 激活/扩增/ 易位 10 激素类药物 (来曲唑,阿那曲唑,依西美坦,氟维司群,他莫昔芬) 洛氏伐(NosFam)-乳腺癌 + + + + = PIK3CA:25% HER2:20% CCND1:15% PTEN:5% …… ~65% EGFR 非小细胞肺癌 结直肠癌 头颈部鳞状细胞癌 乳腺癌 胃癌 胰腺癌 HER2 神经母细胞瘤 非霍奇金淋巴瘤 ALK 易瑞沙,特罗凯 阿法替尼,拉帕替尼,赫赛汀 克唑替尼,色瑞替尼 黑色素瘤 BRAF 达拉菲尼,威罗菲尼 卵巢癌 BRCA1/2 PARP抑制剂 (奥拉帕尼) 洛氏伐(NosFam)-乳腺癌 很多肿瘤患者无法进行活检或手术; 穿刺受检者严重不适感; 穿刺自身的临床风险; 取材时间点受限,很难进行多次取样; 肿瘤异质性。 基于组织的肿瘤体细胞突变检测的局限性 液态活检(Liquid Biopsy) Speicher M R, Pantel K. Tumor signatures in the blood[J]. Nature biotechnology, 2014, 32(5): 441-443. 循环肿瘤细胞 (Circulating tumor cells, CTCs) 游离肿瘤DNA (Circulating tumor DNA, ctDNA) 目前看,ctDNA更适合做液态活检 作为无法获取组织标本的补充,无创取样后的检测结果指导临床用药 实现实时动态监测, 预测耐药及复发 提高全程管理水平 指导用药 实时监测 循环而匀质的血液标本,在一定程度有效克服异质性 匀质标本 液态活检-ctDNA已应用于临床 肿瘤类型繁多,分子突变特点不一; 高灵敏度定性、定量检测,技术分辨率要求高; ctDNA来源复杂,不同肿瘤患者个体差异较大,数据解读与注释需谨慎; 目前仍局限于晚期肿瘤的临床应用; 需要大规模、多中心临床验证数据。 ctDNA检测技术面临的挑战 对NGS在肿瘤应用的思考 肿瘤风险易感基因检测对诊断的价值? 数据库的积累?预测的精准性? 23and me?2013年11月26日,FDA叫停 健康基因检测服务。 2015年3月:批准其布卢姆综合症基因携带者检测服务(一种隐性遗传病)。 BRCA1、BRCA2----乳腺癌易感基因,药物靶点(奥拉帕尼) 2. 肿瘤相关突变基因检测的诊断价值? 1)小panel基因突变累积-----大panel基因突变累积都在用,那个合适?小panel 2)ARMS—PCR法(灵敏度(病理切片/新鲜组织)国外roche,qiagen 5%,国内1%?TKI必要性? NGS(1%随测序深度增加)数字PCR(0.5%) 3)ctDNA液态活检 灵敏度应大于1% NGS 数字PCR 应该用更灵敏的方法 3.注册审批的难度 1)国家标准物质研制的难点? 如EGFR位点很多 2)临床试验的难点 对照试剂 ? 谢谢! * 增殖相关基因Ki-67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2;侵袭相关基因Stromelysin3(MMP11)、Cathepsin L2(CTSL2);Her-2相关基因GRB7、Her-2;激
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