内分泌系统药理讲义.ppt

* 1965年，我国中科院上海生化所、中科院上海有机化学研究所，北京大学生物系三个单位联合合成了牛胰岛素。胰岛素是由51个氨基酸组成的双链结构。猪胰岛素与人胰岛素的不同之处是在B链30位由丙氨酸取代了苏氨酸；牛胰岛素与人胰岛素有3个氨基酸不同，A8和B30不是苏氨酸（T），而是丙氨酸（A），A10位上的异亮氨酸（I）被缬氨酸（V）取代 * Frederick Sanger （1918-2013），英格兰化学家，共获两次诺贝尔奖。1958年，for his work on the structure of proteins, especially that of insulin; In 1980, shared with Walter Gilbert for their contributions concerning the determination of base sequences in nucleic acids. 迄今只有四人曾获两次诺贝尔奖，他们是居里夫人，化学家鲍林，桑格，物理学家巴丁 * 酪氨酸激酶信号转导途径 普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml加入10%葡萄糖液500ml中静脉滴注,称常规极化液。极化液在提供糖、氯化钾的同时供给胰岛素，可使细胞外钾转回心肌细胞内，改善缺血心肌的代谢;促进葡萄糖进入心肌细胞内，抑制脂肪酸从脂肪组织释放，从而减少中性脂肪滴在缺血心肌中堆积。胰岛素并能显著增加心肌蛋白质的合成，所以极化液能使病态的心肌细胞恢复细胞膜的极化状态，对保护缺血损伤的心肌、改善窦房和房室传导，防止心律失常均有一定作用。 * 赖脯胰岛素起效更快，作用峰值更高，维持作用时间较短。McI纯度高，抗原性较弱，胰岛素抗体产生更少 * 体重增加老年多见，由于高胰岛素血症，改用纯化制剂或加口服降糖药。屈光不正因血糖降低迅速导致晶状体、玻璃体内水分外溢而视物模糊，2-4周自愈。水肿多为之前有失钠、失水患者，可自行消失 * 神药二甲双胍要逆天：抗肿瘤，抗衰老 * 抑制呼吸链复合物I，减少ATP * 苯乙双胍抑制乳酸到葡糖糖的糖异生过程，也抑制乳酸氧化，导致乳酸堆积；二甲双胍可增加乳酸氧化的作用，少见乳酸酸中毒 * * 使用时间最长的口服降血糖药；临床使用以第二代格列类药物为主。 * 促进合成糖原和脂肪 血浆结合率高，肝药酶代谢，经肾脏排泄 * 瑞格列奈第一个进餐时服用的葡萄糖调节药物，模仿胰岛素的生理性分泌，有效地控制餐后高血糖 * 二肽基肽酶Ⅳ降解GLP-1 * * PPARs有三种亚型：alpha亚型增高HDL，降低TG；gama亚型降低TG，改善胰岛素抵抗；delta增高HDL，降低TG，改善胰岛素抵抗。 脂联素是脂肪细胞分泌的一种蛋白质，与脂肪储量负相关，是一种胰岛素增敏因子。 * linoleic acid：亚油酸 FABP: fatty acid binding protein Lipoprotein lipase: 脂蛋白脂酶 * CAD: coronary artery disease CHF: congestive heart failure TZD引起水肿是因为肾集合管的PPAR gama的激活导致重吸收减少。 * * * CRH: 促皮质激素释放激素 ACTH: 促肾上腺皮质激素 Cortisol：氢化可的松 * C11上有氧：可的松，有羟基：氢化可的松。 3位上的酮基，4、5位之间的双键以及20位上的羰基为基本功能所必需 * * 可的松和泼尼松在11-bata羟基类固醇脱氢酶的作用下，在肝脏转化为活性更强的氢化可的松和泼尼松龙 * nGRE=negative glucocorticoid response element * * IP: 亲免素，与免疫抑制剂结合的胞内蛋白 AP-1：activator protein 1 * * 4. 不良反应 (1) 长期大剂量应用引起的不良反应 1) 医源性肾上腺皮质功能亢进（Hypercorticism-like syndrome）：向心性肥胖（满月脸，水牛背），皮肤变薄，多毛，水肿，高血压，糖尿病，低血钾等 2) 诱发和加重感染（esp. in pats. with low immune function） Caution: specific antibiotic drugs should be administered with GCs. Live virus vaccination! 3) 消化系统: 消化性溃疡、出血、穿孔. Glucocorticoid drugs * 4. 不良反应 4) 心血管系统：高血压、高脂血症、动脉粥样硬化 5) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓：影响儿童生长发育，骨质疏松导致脊柱压缩性骨折和自发性骨折（esp.