天然产物的构效关系研究解读.ppt

天然产物的构效关系研究（structure-activity relationship） 基本结构与分子整体性 药物药效学与化学结构的关系 天然产物的构效关系研究 药物的化学结构与生理活性的关系（简称药物的构效关系）是天然产物化学研究的中心内容，也是药物设计的基础。 先导化合物：又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 天然产物的构效关系研究 第一节 基本结构与分子整体性 第二节 药物药效学与化学结构的关系 第三节 构效关系实例 第四节 药物与受体间的立体互补性 第五节 药物与受体间的作用力 基本结构与分子整体性 第一节 基本结构与分子整体性 从分子水平来认识药物为什么能够治疗疾病有两种学说：基团学说；基本结构学说。 问题的提出：1898年Ehrlich在从事组织的染色工作时就注意到染料的选择性染色的问题：为什么特殊的细胞或细胞的特殊部分可以和特殊的染料结合? 这涉及到选择性亲和力的问题。 Ehrlich的免疫侧链学说 Ehrlich在研究免疫反应时设想毒素的分子中具有固着基团和毒性基团，固着基团一旦固着在细胞的侧链上，毒性基团就对细胞产生毒性作用，使细胞失去原有的功能。为厂抵御毒素的侵害，组织的细胞产生过量的侧链，过多的侧链从细胞释放到血流中，就是所谓的抗体或抗毒素，它们与毒素在血流中结合，防止毒素侵害细胞。这就是Ehrlich的免疫侧链学说 药物的基本结构 药物的基本结构(与基团说不同) 药物化学家发现具有相同生理作用的药物，在分子结构中往往可以找到相同的或相似的结构部分，认为这种结构部分是产生这类生理作用的必要部分，称之为基本结构。 人们也发现了具有相同生理作用的药物之间却找不出任何相似的结构部分，例如全身麻醉药．催眠镇静药．解热镇痛药等。 药物的基本结构 此外，还发现具有基本结构的药物类型，它们的基本结构中可变部位的多少及可变部位的可变范围也 各有不同．如局部麻醉药的基本结构如下图（4-1）所示．由此导致了对结构特异性的认识。 药物的结构特异性 药物的结构特异性（与基本结构不同） 药物的生理作用与化学结构找不出任何共同关系(即基本结构)的为结构非特异性药物； 药物的生理作用与化学结构存在依赖关系（化学结构稍改变就失去原有的生理作用）的称为结构特异性药物。 根据结构特异性的概念，可以把药物分为两大类，即结构非特异性药物和结构特异性药物。 药物的结构特异性 对于结构特异性药物来说，其基本结构可变的部位的多少以及可变的范围不同。例如：如下图中局部麻醉药的基本结构中有四个部位可以改变 分别是： Ar、X、 而每个部位可改变的范围也大。 药物的结构特异性 Ar代表芳环 一些简单杂环和芳环取代均可能有局部麻醉作用而以苯环的局部麻醉作用较强； X可是 －O－（酯类），－S－（硫代酯类），－NH－（酰胺类）。 表示为烃基链 表示为仲胺基或叔胺基。 药物的结构特异性 还有一些药物的基本结构中的可变部位和可变范围更小，例如烟酸类和维生素B6. 烟酸类化合物只有在人体内能变为烟酰胺时才能有维生素的作用，因此，它的基本结构为： 其中X为羟基，氨基或酯基，其可变范围和部位很少。 药物的结构特异性 小结： 药物的基本结构中可变部位的多少与其可变范围的大小反映了药物的生理作用与化学结构间依赖关系的深浅．基本结构中可变部位多且可变范围大的，其生理作用与化学结构间依赖关系浅，反之则依赖关系深.这种依赖关系的深浅就是结构特异性的高低。 药物的分子整体性 药物的分子整体性 对药物生理作用依赖于药物分子整体性的认识是人们对药物构效关系认识的进一步发展。 化合物的化学活性和理化性质与化合物分子结构整体性密切相关。众所周知，某种功能基团具有某些化学反应性能和理化特性．而分子中的其他基团或结构部分的存在可以增强或减弱这些化学反应性能和理化特性。即药物的生理作用不仅依赖于其基本结构，还依赖于药物分子的整体性。 药物的分子整体性 药物的化学结构尽管具有产生某种生理作用的基本结构,但由于有其他结构部分的存在，或基本结构上带有不同的基团，导致理化性质的改变或立体大小，构型，构象的不同，而增强或减弱其生理活性，甚至破坏其生理活性或产生另外的生理作用。 药物的分子整体性 药物的分子整体性 小结： 基本结构相同但由于取代基的不同而出现生理活性的变化,或生理作用不同，或作用的部位