生物医药相关技术解读.doc

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生物医药类相关技术 1.特发性血小板减少性紫癜治疗药物——罗米司亭 项目简介: 特发性血小板减少性紫癜( idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)是一种常见的出血性疾病,系免疫系统引起的血小板破坏过多和巨核细胞导致的血小板减少所致的出血综合征。其中包括自身抗体引起的血小板减少以及同种类型抗体介导的免疫性血小板减少症( immune thrombocytopenic purpura)两部分。在美国,估计6万患者被诊断慢性ITP,在欧洲原发的ITP估计每年每百万人有50~100例新患者。ITP患者经常由于小血管撞伤、挫伤、鼻出血、牙科手术等轻度出血难以停止,发展为更严重的出血甚至可威胁生命。正常的血小板计数应为150 ×109 ~400 ×109/L。血小板计数 150 ×109/L为血小板减少症,而血小板计数 50 ×109/L具有高度危险,容易引起出血并发症。慢性ITP的致病机制与自身免疫异常造成的血小板破坏或由于骨髓功能不全导致的血小板产生不足有关。此外,化疗和慢性肝脏疾病也可引起血小板减少。当前的治疗采用大剂量糖皮质激素、免疫球蛋白和抗D球蛋白、环孢素等免疫抑制剂、化疗药环磷酰胺、长春花碱或抗人CD20单克隆抗体利妥昔单抗。但很多ITP患者会复发,且这类治疗不良反应较多,对难治性病例还要进行脾切除手术,但是容易出现感染等并发症,故临床需要更加安全有效的治疗方法。 2008年8月,美国FDA 批准Amgen公司的罗米司亭( romip lostim, Np late, AMG531)上市,用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白或脾切除术治疗无效的慢性ITP患者,罗米司亭只能用于血小板减少症出血危险增加的ITP患者。 罗米司亭产生自大肠杆菌, 系利用重组DNA技术制成的能刺激血小板生成的Fc肽融合蛋白。本品分子包含2个相同的单链亚单元,每个单链包含IgG Fc恒定区域和TPO模拟肽。Fc段能有效地延长药物半衰期。而TPO 模拟肽与羧基端通过共价键链接,包含2个TPO受体结合区域,具有血小板生成素活性,能和巨核细胞表面的TPO受体结合,活化细胞内通路,使血小板增加,而且与TPO没有序列同源。 技术创新点: 目前分别构建了大肠杆菌表达系统和毕赤酵母表达系统,二者都实现了高效表达,大肠杆菌表达量在占菌种总蛋白30%左右,以包涵体形式表达,经过变、复性,得到有活性的重组蛋白。毕赤酵表达量在1.5g/L左右,重组蛋白经纯化用去糖基化酶去除糖链,得到与上市罗米司亭结构完全一致的蛋白。发酵和纯化小试也已完成了,近期准备中试。 合作方式:转让或合作 2.年龄相关性黄斑变性——雷珠单抗 项目简介: 赖新生血管来供应肿瘤的营养。眼部的许多疾病都涉及血管发生,包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管、糖尿病视网膜病变(DR)视网膜新生血管和早产儿视网膜病等。在正常情况下内源性血管形成促进因子和抑制因子处于平衡状态,如果这种平衡被打破就会导致眼部新生血管性疾病的发生,如当眼球缺血、缺氧,相对的组织细胞会释放一些与血管增生相关的物质。 VEGF被认为是血管发生的关键因素,人VEGF基因位于6p213,全长28kb,编码VEGF基因约14kb,基因由交替剪接的8个外显子、7个内含子组成,编码产物分子质量为(34~45)103的同源二聚体糖蛋白。VEGF家族包括7种:VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E,VEGF-F和胎盘生长因子,它们都分泌多肽,有相似的结构单位,但生物学和物理学性质不同。VEGF现在已知的至少有6个亚型,通过RNA的剪切拼接产生不同的异构体,分别为VEGF206,VEGF189,VEGF183,VEGF165,VEGF148,VEGF145和VEGF121,VEGF165为最主要的异构体,体外可促进内皮细胞分裂生长,体内可诱导新生血管生成,导致视网膜血管增生和渗透性增加。VEGF广泛分布于人和动物体内的脑、肾、肝、眼等多种组织,一般在眼部视网膜的周细胞、视网膜色素上皮细胞和内皮细胞均有VEGF存在,对维持眼部血管完整性起了重要的作用,但过度表达会促进血管增殖。年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的微血管膜发现有VEGF-165和VEGF-121,动物实验也证实了VEGF-165在炎症、白细胞诱导和神经对抗缺血性伤害方面起了一定的作用。 AMD是引起脉络膜新生血管(CNV)的最常见的疾病,也是VEGF抑制剂治疗的首要眼部疾病。病变开始是干性AMD,特征是视网膜色素上皮层硫黄色颗粒形成和色素变,视网膜萎缩严重影响视力。湿性AMD,以CNV为特征,经常引起黄斑水肿、渗出和纤维化,导致视力丧失。只有10%的AMD患者有CNV,但几乎90%的CNV的患者都有严重的视力损

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