人类疾病中的高级基因组组织-365心血管网.doc

人类疾病中的高级基因组改变研究进展 北京世纪体医院心内科 杨水祥 崔育夏 摘要： 基因组通过DNA折叠成染色质纤维、染色体域、和最终的染色体组成高级复杂的结构。这种高级基因组织对基因调节和基因表达的控制起着重要的作用。染色体在组成过程中的缺陷与生理和病理过程有关。一些基因组织的突变和转录的错误调节与人类疾病和染色质结构整体的改变是有一定关系的，染色质结构对基因稳定的维持、凋亡和癌细胞的转移起着关键作用。 关键词：基因组，DNA， 染色质，疾病 基因组在原始状态下被折叠成更为高级复杂的结构。DNA不同等级的折叠形成了染色质纤维、染色体域和最终的染色体，在最低级的水平，DNA被包裹在八聚体和核心组蛋白的周围，它们是染色质形成核小体的重要结构成分。成倍核小体通过DNA的伸展连接在一起，并且经常被一种连接组蛋白占据，从而形成串珠状的直径大约10nm的纤维。这些初级的纤维通过进一步的相互压缩形成不同直径更为高级的纤维，虽然这些高级纤维在体内精确的几何结构仍不为人们所知。在更进一步的水平，染色质纤维折叠成大小约1Mb左右的亚染色体域，这些亚染色体域依次被折叠从而进入到染色体间期。在哺乳动物的细胞中，裸露的DNA压缩形成染色体纤维大概需要10000次折叠。在细胞间期，染色体是以染色体域的形式存在的。一个染色体域被定义为特定染色体的DNA占据在核中心的区域。这里所谓的“域”指的是被占据的空间是紧凑的，有特点的，直径大约2-3nm的粗糙圆形区域染色体域的内在结构虽然不太清楚，但它很可能是由环状染色质纤维之间形成的通路通过相互紧密连接和网状分岔组成的。这种相对开放的结构可以使基因调节因子进入到染色体域的内部。虽然染色体域在核仁内部是离散的结构，但相邻的染色体能大部分地重叠在一起，而且染色质环能从一个域很容易地进入到相邻的另一个域。 目前认为这种由更高级结构的基因形成的染色质纤维和染色体对基因的调节起着精密的作用。因此这些高级染色质和染色体的结构缺陷导致疾病并不值得惊讶。目前已经证实组蛋白修饰的改变可导致越来越多的疾病，虽然我们并不清楚这些改变究竟是疾病进程中的一个原因还仅仅是其中的一个影响因素。而且，许多疾病相关的遗传改变被认为导致了高级染色质结构的改变，但这种显性疾病究竟是由于染色质结构的缺陷还是由于特定基因组蛋白修饰的改变引起基因表达的改变所导致，目前仍不太清楚。本文主要概述包括真正染色质结构缺陷在内疾病的发病机制进展。 疾病中结构染色质蛋白 染色质的高级结构是通过多数结构染色质蛋白调节的一些蛋白质，例如连接组蛋白、高迁移蛋白、异染色质蛋白1，广泛修饰着染色质纤维，另一些蛋白质则仅仅与纤维部分相连并且参与染色质环的形成。成环是一种基因调节的显著和强大的机制，因为环可以使相距很远的基因片段连接在一起，并通过这种方式导致调整序列和靶目标的自然相连。一些关键的结构染色质蛋白参与成环，并与许多疾病有关。 SATB1 SATB1（特殊富含AT的结合蛋白1）是一种胸腺细胞分泌的特殊的DNA结合蛋白。它最初表现出这种特性是因为相对于超螺旋的张力它可以伸展的姿态拥有对富含AT序列结合的倾向，这种独特的结合特性已经提示SATB1在高级基因结构中可能的结构作用，并通过在胸腺细胞的核仁内找到SATB1的矩阵表现形式“cagelike”得以证实。这一特性对固定、环的形成和T细胞分化过程中许多基因的精密调节起着一定的作用。一些T细胞分化基因的调节是由SATB1决定的，SATB1的缺失可导致巨大的分化缺陷。虽然一些效应很可能是因为SATB1补充组蛋白的修饰活动和染色质的复合物重塑，但SATB1的调节功能归因于它促进高级染色质环结构形成的能力。例如，T辅助细胞细胞因子的激活在T细胞的分化过程中位于2号基因座，需要基因座控制区上游（LCR）的启动子控制区的叠加。环事件需要SATB1，并且已发现SATB1与可能是环基点的基因座有关。SATB1是充当这些环的结构支架还是作为基本的结构成分的连接物目前还没有定论。 SATB1似乎在癌症中发挥着重要的作用。SATB1的表达水平与乳腺癌的预后不良有关。在体外动物模型中，SATB1的表达可以促进乳腺癌细胞的浸润生长，而它的损耗则阻碍了癌细胞的转移。在转移的乳腺癌细胞中，SATB1调控着许多主要参与细胞黏附、细胞信号通路和细胞周期调节中的基因。SATB1结合附近许多这些基因，而且它的损耗导致了这些基因遗传组成的改变。一个很具有吸引力但目前还未经证实的模型是SATB1作为一个结构平台可以为染色质环提供基地，并且指引着它的靶基因进入到共同的监管环境中。SATB1在胸腺组织中只相对低水平的表达，测定该蛋白在其他癌组织中是否发挥着相同的作用和是否在其他癌组织中影响着一系列相同的基因，将是一项有趣的工作。目前没有报道说明癌症患者的SAT