不典型子宫内膜异位症的恶性潜能.docVIP

不典型子宫内膜异位症的恶性潜能李亚里中图分类号:R71　文献标识码:A作者单位:解放军总医院(北京,100853)　　子宫内膜异位症(endometriosis,EM)为妇科常见病及多发病,一般为良性过程。近年来大量文献报道EM具有明显恶性潜能,其中约1%可发生恶变。主要在卵巢,但也发生在全身其他部位[1]。研究证明,不典型子宫内膜异位症(atypicalendometriosis,aEM)可能是EM发展过程中:粘附-新生血管生长-侵袭,三步骤进程中的癌前病变阶段[2]。探讨aEM的发病机制,病程发展,癌变原因及预后,对提高疾病的早期诊断水平以及新标记物与药物的开发有重要意义。1　不典型子宫内膜异位症的研究背景aEM是由LaGrenade和Silverberg于1988年首先提出,其形态学上以子宫内膜腺体的异型性为主要特征。诸多学者认为aEM为良性EM转化为恶性肿瘤的中间阶段。 1.1　不典型子宫内膜异位症发生率aEM的发生率各家报道尚不统一,Czernobilsky等[3]的研究证实异位子宫内膜轻、中度不典型增生相当普遍,约为20%,而重度不典型增生发生率为3·6%,此类aEM有较大恶变潜能。Fukunaga等[4]研究了255例EM患者,其中仅4例发生不典型变化,约占1·7%,而其中1例之后转变为子宫内膜样癌。另在224例卵巢癌中发现54例并存内异症,占24·1%,21例为典型EM,33例为aEM。进而提示:不典型增生上皮向恶性上皮移行的现象在合并EM的卵巢恶性肿瘤发病过程中起到重要作用。鉴于EM的高发病率,且多影响育龄期妇女,故而应对aEM给予足够重视。近年来,诸多学者积极建议:病理学家们应对EM是否合并aEM做出临床结论,对指导治疗,密切随访和评价保留生育功能等有重要价值。1.2　不典型子宫内膜异位症的病理特征卵巢不典型子宫内膜异位症镜下特点为:子宫内膜样腺体具有上皮细胞核的中至重度异型性,核质比例增大,细胞拥挤,复层或出芽。按LaGrenade所提出标准为:①异位的内膜样腺上皮细胞核深染或淡染,伴有中至重度多形性;②核/浆比例增大;③细胞密集,呈复层或簇状突;④可伴不典型腺体结构。符合上述3项以上者诊断方可确立[5,6]。Scully等研究aEM的核仁组织区计数(countsofthenuclearorganizerregions),证明aEM介于卵巢EM及卵巢癌之间,而核仁组织区计数高的aEM有很高的比例恶变,因而其生物学行为倾向于恶性。1.3　子宫内膜异位症与化生不典型子宫内膜上皮增生并非为EM恶变的唯一途径。研究发现内膜化生(endometrialmetaplasia)可见于恶变为卵巢癌的EM及子宫内膜癌中。Fukunaga等[7]报道315例卵巢子宫内膜异位症中,合并卵巢癌(45例)或不典型(4例)上皮转化时,各种上皮化生的发生率明显增高(64%~100%),其中嗜酸性化生与子宫内膜样增生或癌伴随,粘液上皮的化生则与苗勒管型粘液性交界瘤伴行。Ogawa等[6]报道127例卵巢癌中37例由EM恶变而来,其中29例可见到aEM,而在18例EM演变中观察到化生。这种异位内膜的化生→增生→癌的移行现象,表明EM与癌间关系密切。化生共有7种形态:桑椹状化生、鳞状细胞化生、合体细胞化生、纤毛细胞化生、嗜酸性化生、粘液性化生、鞋钉细胞化生、透明细胞样化生。其中最常见为嗜酸性化生和纤毛细胞化生,也可两种化生并存。2　不典型子宫内膜异位症恶变机制EM的发病机制尚未完全阐明,但它侵袭、种植的生物学行为又与恶性肿瘤相似,不典型内异症是通过何种机制转化为恶性,虽然结论不一,但可归纳如下。2.1　不典型子宫内膜异位症癌基因及抑癌基因2.1.1　杂合子缺失(LOH)　Jiang等[8]对子宫内膜样癌、癌旁的EM灶及单一EM三组病变进行LOH检测,发现9p,11q, 22q部位LOH发病率高且呈递减关系。提示抑癌基因失活参与了EM向癌转化过程。2.1.2　PTEN基因　是一种抑癌基因,在多种肿瘤中有PTEN基因缺失和突变,尤其是早期分化好的子宫内膜样癌,因此,PTEN基因相同位点的LOH支持卵巢aEM是癌前病变[9]。2.1.3　基质金属蛋白酶(MMP)和血管内皮生长因子(VEGF)　MMP与VEGF分别可水解细胞外基质,造成侵袭、转移和诱导新生血管,促进其生长转移。它们在EM和卵巢癌中共表达。有研究表明,两者的表达可能为癌变的第一步,目前尚须进一步证实。2.1.4　bcl-2及p53蛋白表达　p53蛋白具有调节细胞生长和抑制细胞转化作用,也与细胞凋亡关系密切。Han等[10]用免疫组化法研