生物治疗学-抗体治疗讲述.pptx

抗体治疗发展介绍 抗体 ADCC 靶向结合 特异性结合 CDC 鼠源抗体 CONTENTS 鼠源抗体人源化 药物嵌合抗体 免疫检查点 CAR-T 目录 PPT模板下载：/moban/ 行业PPT模板：/hangye/ 节日PPT模板：/jieri/ PPT素材下载：/sucai/ PPT背景图片：/beijing/ PPT图表下载：/tubiao/ 优秀PPT下载：/xiazai/ PPT教程： /powerpoint/ Word教程： /word/ Excel教程：/excel/ 资料下载：/ziliao/ PPT课件下载：/kejian/ 范文下载：/fanwen/ 试卷下载：/shiti/ 教案下载：/jiaoan/ PPT论坛： 鼠源抗体 杂交瘤技术 抗淋巴瘤单抗 莫罗单抗-CD３ 单抗17-1A 抗体治疗早期 抗体血清：追溯至19世纪末，已有用动物来源的抗血清用于白喉等传染病的早期治疗。 1975：杂交瘤技术问世，重新开启抗体治疗的时代。大量生产单克隆抗体。 1982：第一次利用单抗治疗肿瘤，制备出一个独特的抗淋巴瘤单抗，使患者瘤体消失，使人们开始热衷于肿瘤的抗体治疗研发。 随后：1986年，美国FDA批准抗CD3单抗-莫罗单抗-CD3，OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排异反应。1995年，欧洲批准单抗17-1A上市， 这是一个针对17-1A抗原的鼠源 IgG2a单抗，主要治疗结直肠癌，但疗效不明显。 鼠源抗体 鼠源抗体作为异源蛋白进入人体，会诱发HAMA反应。 激发人体产生HAMA，清除鼠源抗体，导致其在人体内半衰期短。 大部分的鼠源抗体的Fc段不能激活人体的效应系统，即ADCC和CDC。 严重的HAMA反应甚至可能导致过敏性休克。 导致很长一段时间内没有新的单抗药物上市。 鼠源抗体 单抗人源化 嵌合抗体 CDR移植抗体 表面氨基酸残基人源化 人源抗体 单抗人源化 1997年第一个抗CD20的嵌合抗体——利妥昔单抗（美罗华），用于治疗非霍奇金淋巴瘤 1998年第一个人源化抗Her2单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀），用于治疗乳腺癌 2000年8月成立的百泰生物是我国唯一一家实现人源化单克隆抗体产业化的企业，研发并成功产业化我国首个人源化单抗药物泰欣生，用于抗肿瘤治疗 人源化思路 随着分子生物学技术的发展，人们可以对抗体和抗体片段的编码基因进行操作，人们开始对单克隆抗体进行人源化改造。 人-鼠嵌合抗体 将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体 单抗人源化 CDR移植抗体 改进方法 存在问题 可变区中主要起作用的为3个CDR，6个CDR形成的平面结构为抗原抗体特异性结合的关键部位。 由于骨架区的相对保守性，将鼠单抗的CDR区移植到人单抗（去CDR）的骨架上，可以最大限度的消除异源性。 骨架区的氨基酸可能与CDR区形成某些构象，因而对抗体亲和力有影响。 单抗人源化 选择适当的骨架 在抗体数据库中选择与要改造的鼠单抗同源性最高的序列。 人工构建合适的骨架 确定氨基酸残基 骨架表达 利用分子生物学的方法人工构建一个符合氨基酸残基要求的可变区骨架。 利用计算机软件分析抗体可变区的三维构象，分析其中起关键作用的氨基酸残基。 如果已有相应的cDNA，则可用基因编辑技术直接组成新的抗体基因进行表达，如果没有，则人工合成完整的可变区基因 单抗人源化 表面重塑抗体 表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。 单抗人源化 人源抗体 基于抗体库技术的开发 人源抗体 不是人源化抗体 无免疫原性 利用抗原即可直接从非免疫动物抗体库中筛选出特异性抗体，并能筛选到针对该物种自身抗原的抗体 克隆出人抗体全套可变区基因 与有关载体连接 导入受体菌系统 受体菌蛋白合成分泌 抗体表达在细菌、噬菌体等表面 筛选与扩增，得到特定的人源抗体 2006年第一个抗表皮生长因子的人源抗体—帕尼莫单抗被批准治疗结直肠癌 单抗人源化 ADC 抗体药物偶联物 ADC 何为ADC？ 将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。 首例ADC药物 2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病的Mylotarg