第11章药物对血液系统的毒性作用详解.ppt

第三章药物对血液系统的毒性作用 血液的组成：血浆（液体成分）和血细胞（有形成分） 血液系统的主要功能： 二、血液毒性 概 念 药物对血液的形成和功能的影响 （一） 特 点 药物可能影响血液的形成和功能，导致药物的血液毒性。通常药物对 　 血液的毒性涉及血液两方面功能： (二)、对红细胞的直接毒性作用 化学物质对红细胞的直接毒性作用包括运输氧功能损伤和红细胞破坏。对红细胞的毒性作用基本上可分为两个类型： (二)、对红细胞的直接毒性作用 (二)、对红细胞的直接毒性作用 1 一氧化碳中毒 2 高铁血红蛋白血症 (二)、对红细胞的直接毒性作用 3 氧化溶血 （二）、对红细胞的直接毒性 （三） 骨髓抑制 （四）白血病 类 型：AML（急性髓性白血病） MDS（骨髓增生异常综合征） 致病物质：烷化剂、苯等 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体，活性中间体的 活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、 DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制 基因灭活等。 1 血液的组成及功能 2 药物对红细胞的直接毒性作用的类型，可能引起 哪些疾病 3 氧化溶血的原因和作用机制 4 白血病的类型及可能作用机制 * 药用毒理学 一、血细胞的生成 二、血液毒性 特点 对红细胞的直接毒性作用 骨髓抑制 白血病和淋巴瘤 1 2 3 4 高铁血红蛋白血症 氧化溶血 血小板减少症 粒细胞减少症 全细胞减少 1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等） 2）缓冲功能（缓冲体内酸碱度变化） 3）参与生理性止血功能和机体防御功能 4) 营养作用（内含200多种蛋白质） 多能干细胞库 原粒细胞 原巨核细胞 原红细胞 细胞生成素 淋巴细胞库 网织红细胞 血小板 红细胞 白细胞 从骨骼中释放 白细胞 吞噬细胞 免疫细胞 淋巴细胞 Ｔ细胞 Ｂ细胞 （胸腺、细胞介导免疫） （骨髓，分泌抗体ＩｇＧ） 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 粒细胞 单核细胞 （血液中） （肝、脾、骨髓） 巨嗜细胞 1.一种药物可以引起不同类型的血液病 氯霉素可引起再障、粒细胞减少症、血小板减少症等； 2.药物之间具有交叉反应性 青霉素诱发的粒细胞减少症恢复后，若再给与其他?-内酰胺类 抗生素极少量即可再次诱发。 （一） 特点 　１红细胞的携氧功能 　２红细胞、白细胞和血小板的生成功能 由于血液生成及发挥作用与其它许多系统密切相关，因此药物毒理学 也考虑药物对骨髓、脾、淋巴结和单核-巨噬细胞系统，并在功能上也 涉及血浆和心肺等功能 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏造成循环红细胞数降低的药源性贫血 运输氧能力降低是最常见的直接影响红细胞的毒性。毒物一氧化碳 氰化物、硫化氢与血红蛋白结合能力可影响其携氧能力 （一）化学源性低氧症 １．一氧化碳和血红蛋白结合 ２．高铁血红蛋白血症 　 （二）组织毒低氧症 （三）药物等对血液其它毒性 化学物质间接引起红细胞毒性。如氢化物和硫化氢与血红蛋白的 血红素部分结合产生组织毒低氧，它们阻断细胞进行有氧代谢能 量产生的代表性毒物。 ３．氧化溶血 如：铅的毒性可以影响红细胞各项指标，从而引起贫血，可用青霉素解毒 　　华法林，双香豆素可影响凝血因子的生成及功能，可用维生素Ｋ解毒 　　 　　 1 Hb-CO亲和力 Hb-O2亲和力 2 增加血红素对氧的亲和力 3 抑制红细胞内糖酵解 竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合 机制： 直接氧化剂:硝酸盐类 间接氧化剂：非那西丁、伯氨喹等 代表药物 HbFe2+ HbFe3+OH 氧化剂 (二)、对红细胞的直接毒性作用 其代谢产物具有强氧化性，通过羟化作用，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。 作用机理： 共性：产生硫血红素珠蛋白 原 因 1）服用“氧化性”药物如非那 西丁 2）出现异常血红蛋白 3）有G-6-PD缺乏的病人应 用某些药物如伯氨喹、 磺胺类等 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD） 缺乏，不能迅速补充NADPH,从 而使红细胞不能维持足够量还 原型谷胱甘肽，导致细胞膜和 血红蛋白广泛的过氧化，破坏 红细胞膜的稳定性，引起溶血 （特异质反应） 机 制 血红蛋白与铁氰化钾作用形成高铁血红蛋白，可以作为测量血液中血红蛋白浓度的一个标准方法． 氰化物和硫化物中毒 毒理机制： 氰化物和硫化物通过