急性时相反应.doc

急性时相反应 机体在炎症反应的过程中，常常伴有远离炎症部位的一些反应和多器官功能障碍等系统性变化。早在1930年人们就注意到上述现象，并从肺炎球菌肺炎患者血清中发现C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）。这种由局部炎症所触发的系统性反应，在急性和慢性炎症中都能见到，称之为急性时相反应（acute-phase response， APR）。 APR带来的变化可以分为血浆蛋白浓度的改变和与之伴随的一系列生理、生物化学、营养状态等的改变（表1，表2）。这些参与APR的血浆蛋白成分称之为急性期蛋白（acute-phase protein， APP）。在APR中，血浆蛋白浓度增加超过25%的称为正性APP，血浆蛋白降低25%以上的称为负性APP。APP增加或减少主要源于肝细胞蛋白合成的改变，在APR过程中APP的变化幅度相差很大，如血浆铜兰蛋白和一些补体成分可增加50%，而CRP及血浆淀粉样A物质（Serum amyloid A， SAA）可以增加1000倍以上。 表1　急性期蛋白 正性APP 补体系统——C3、C4、C9、B因子、C1抑制因子、C4结合蛋白、甘露糖结合选择素（Mannose-binding lectin） 凝血纤溶系统——纤维蛋白原、纤溶酶原、组织纤溶酶激活剂、尿激酶、S蛋白、Vitronectin、纤溶酶原激活剂抑制因子1 抗蛋白酶—α1-蛋白酶抑制剂、α1抗糜蛋白酶、胰蛋白酶分泌抑制剂、间α糜蛋白酶抑制剂（Inter-α-trypsin inhibitor） 转运蛋白—铜兰蛋白、结合珠蛋白、血液结合素 炎症因子—分泌型磷脂酶A2、脂多糖结合蛋白、IL-1受体拮抗剂、粒细胞集落刺激因子 其它—CRP、血清淀粉样A物质、α1酸性糖蛋白（α1-acid glycoprotein）、纤维连接蛋白、铁蛋白、血管紧张素原 负性APP 白蛋白、转铁蛋白、Transthyretin、α2-HS糖蛋白、α甲胎蛋白、甲状腺结合球蛋白、胰岛素样生长因子（IGF）1、XII因子 表2　其它急性时相反应 神经内分泌改变：　发热、嗜睡、厌食；促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇分泌增加；血管加压素分泌增加、胰岛素样生长因子1产生减少 造血系统：慢性病变出现贫血、白细胞增加、血小板增加 代谢改变：肌肉丢失、负氮平衡、糖异生减少、骨质疏松、肝脏脂肪合成增加、脂肪组织脂肪溶解增加、恶液质 血浆非蛋白成分改变：低锌血症、血铁过少、高铜血症、血浆视黄醇及谷光甘肽浓度增加　　 　　在炎症反应中，炎症部位的单核细胞/巨噬细胞产生的细胞因子是APP的主要调节因子。这些细胞因子统称为炎症相关因子（Inflammation-associated cytokines， IAC），包括IL-6、IL-1β、TNFα、IFNγ、TGFβ、IL-8等。它们与其可溶性受体、受体拮抗剂及激素等以瀑布级联（cascade）方式或网络（network）方式调节APP。 瀑布级联方式是指许多细胞因子可以通过影响其它细胞因子和(或)受体的产生，间接调节APP。如TNFα可以通过刺激IL-1产生、Il-1β通过影响IL-1β受体的表达、IL-6通过抑制TNFα的表达间接地影响APP的产生。 网络方式是指细胞因子与其受体、受体拮抗剂、激素等以拮抗、相加或协同的方式共同调节APP。动物实验表明，IL-6诱导CRP、血浆淀粉样A物质需要IL-1或TNFα的共同参与；IL-1、TNFα和TGFβ可以抑制IL-6诱导的纤维蛋白原产生；IL-6可以增加IL-1β诱导的IL-1受体表达；糖皮质激素和细胞因子具有协同作用，使APP产生进一步增加，胰岛素作用常常与糖皮质激素相反。 上述诸多因素主要在基因转录水平调节APP的产生，也可以在转录后对血浆蛋白进行糖基化修饰。在诸多IAC中，IL-6为最主要的细胞因子，参与绝大多数APP产生的调节，而其它IAC仅参与部分APP的调节。大量研究表明，IL-6对APP产生的调节随炎症性质、部位不同而有所差异。在IL-6基因敲除（Knock-out）小鼠松节油刺激后，APP产生较正常对照小鼠明显减少，而脂多糖（LPS）刺激后，APP产生与正常对照小鼠无明显区别，推测LPS可以通过刺激其它细胞因子的产生介导APP产生。进一步研究发现在IL-1β基因敲除小鼠，松节油刺激后APP产生同样受到明显抑制，这可能是松节油可以刺激IL-6产生，但这一作用需要IL-1β的共同参与。 　　多种细胞因子可以通过直接或间接刺激脑干产生IL-6导致发热。膈下迷走神经切断术可以阻断LPS腹腔注射引起的发热，但不能阻止肌肉注射LPS介导的发热，表明神经内分泌系统也参与致热过程。 除发热外，APR还可以出现嗜睡、厌食，慢性炎症患者可以出现